Cuando el corazón comienza a fallar, el cuerpo hace todo lo que está a su alcance para solucionar la situación. Pero a veces, esos mecanismos compensatorios finalmente hacen más daño que bien. Tal es el caso con la hormona suprarrenal aldosterona, que estimula al corazón a bombearpero los investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple LKSOM están más cerca que nunca de frenar ese proceso. Con su reciente descubrimiento de un mecanismo inesperado por el cual la señalizaciónLas moléculas conocidas como receptores quinasas acopladas a proteínas G GRK median el daño cardíaco inducido por la aldosterona, han abierto el camino a un importante avance terapéutico.
"Resulta que dos quinasas, GRK2 y GRK5, contribuyen a la patología de la insuficiencia cardíaca al inducir cambios específicos en los miocitos células cardíacas aguas abajo de los receptores de mineralocorticoides que se unen a la aldosterona", explicó el Dr. Walter J. Koch,PhD, William Wikoff Smith, Profesor de Medicina Cardiovascular, Profesor y Presidente del Departamento de Farmacología, Director del Centro de Medicina Traslacional de LKSOM e investigador principal del nuevo estudio. El informe, publicado en línea el 2 de marzo en la revista Comunicaciones de la naturaleza , es el primero en arrojar luz sobre la interacción única.
"Cuando la aldosterona se une a su receptor, GRK2 se mueve a las mitocondrias, donde estimula las vías a favor de la muerte, y GRK5 se mueve al núcleo celular, donde activa las vías que hacen que las células del corazón crezcan, haciéndolas menos eficientes".Dijo Koch
Los hallazgos fueron sorprendentes porque los GRK en el corazón generalmente regulan las vías de señalización celular en función de las interacciones con los receptores acoplados a proteínas G GPCR, que difieren estructural y funcionalmente de los receptores de mineralocorticoides. La capacidad de GRK2 y GRK5 para operar en esteLa moda llamada no canónica o no GPCR se suma a un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que los GRK hacen mucho más que solo regular los GPCR.
La idea de investigar la relación entre insuficiencia cardíaca, GRK e hiperaldosteronismo la sobreproducción de aldosterona se originó con Alessandro Cannavo, PhD, becario postdoctoral en el Centro de Medicina Traslacional en LKSOM y primer autor del nuevo artículo."Algunos de los efectos cardíacos de la aldosterona son el resultado de interacciones entre los receptores de mineralocorticoides y el receptor de angiotensina II tipo 1 AT1R, un GPCR involucrado en la insuficiencia cardíaca", explicó el Dr. Cannavo. "Esto nos llevó a considerar GRK2 y GRK5, que regulan los AT1R. Ambas quinasas también se producen en el corazón y están relacionadas con la insuficiencia cardíaca ".
Cuando el Dr. Cannavo y sus colegas trataron las células del corazón in vitro con aldosterona y observaron los efectos en varios receptores, encontraron una correlación directa entre AT1R y aldosterona. Sin embargo, los eventos posteriores a la activación de AT1R no fueron consistentes con los mecanismos tradicionales de GPCR.De hecho, los experimentos in vitro posteriores revelaron un mecanismo no GPCR, por el cual GRK2 y GRK5 están directamente involucrados en la activación de vías que conducen al daño cardíaco a través de la activación del receptor de mineralocorticoides.
La importancia patológica de ese mecanismo se confirmó en estudios in vivo, en los que los ratones tratados con altas dosis de aldosterona exhibieron niveles aumentados de GRK2 y GRK5, con la translocación de la quinasa a las mitocondrias y el núcleo celular afectando negativamente la función cardíaca. Experimentos en aldosteronatratados con ratones knock-out mostraron que la pérdida de GRK2 atenuó significativamente la muerte celular a lo largo de las vías mitocondriales, protegiendo a los ratones del daño cardíaco inducido por la aldosterona. La pérdida de GRK5 también fue protectora, aunque en menor grado.
El equipo del Dr. Koch analizó aún más los linfocitos de pacientes con insuficiencia cardíaca para confirmar la importancia clínica de GRK2 y GRK5 en el contexto del hiperaldosteronismo. Los pacientes que tomaron espironolactona, un inhibidor de la aldosterona, tenían niveles más bajos de GRK2 en sus linfocitos en comparación con los pacientes que no estaban tomandoel fármaco. Estudios anteriores habían demostrado que en humanos los niveles de GRK en los linfocitos se correlacionan con los niveles de GRK en el corazón.
Según el Dr. Koch, los hallazgos preparan el escenario para el avance de modelos animales clínicamente relevantes y fortalecen el caso para el desarrollo de nuevos inhibidores GRK2 y GRK5. "Ambas quinasas están implicadas en vías adicionales que afectan la progresión de la insuficiencia cardíaca", explicó." Podría resultar que un medicamento, posiblemente un inhibidor de GRK2, reemplace a tres medicamentos que se usan actualmente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. La prueba de ello podría venir en el futuro en futuros estudios ".
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Materiales proporcionados por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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