Un nuevo estudio dirigido por científicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI muestra cómo las respuestas autoinmunes peligrosas, observadas en enfermedades como el lupus y la esclerosis múltiple, podrían "reducirse" sin comprometer la capacidad del sistema inmunitario para combatir virus y bacterias.
El nuevo estudio, publicado en la edición temprana de la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias , define un mecanismo inesperado en el trabajo en un candidato a fármaco anti-autoinmune llamado ozanimod ahora en desarrollo por Celgene.
"El estudio utiliza un compuesto de herramienta de prueba de concepto llamado CYM-5442", dijo el profesor de TSRI Hugh Rosen, quien dirigió el nuevo estudio con los colegas de TSRI, el profesor Michael Oldstone y el profesor asistente John Teijaro. "Con esta herramienta, mostramosun mecanismo nuevo e importante en la enfermedad que puede prevenir el daño colateral del tejido al tiempo que preserva la respuesta protectora del huésped. Los hallazgos sugieren que uno podría optimizar los medicamentos por su capacidad para suprimir esta vía ".
En éxito, un misterio
Rosen siempre ha estado interesado en una proteína de la membrana celular, llamada receptor 1 de fosfato de esfingosina 1 S1PR1, como un objetivo prometedor para las enfermedades autoinmunes.
En 2008, Rosen y su colega, el profesor de TSRI Ed Roberts, identificaron una molécula que actúa como un "agonista" del receptor S1PR1, inhibiendo la señalización de S1PR1 y bloqueando una fuente de inflamación. El descubrimiento condujo al desarrollo de ozanimod, que esactualmente en ensayos clínicos avanzados de fase 3 para esclerosis múltiple y colitis ulcerosa.
Sin embargo, los ensayos clínicos iniciales condujeron a una observación sorprendente: algunos pacientes respondieron al tratamiento incluso a una dosis muy baja. ¿Podría un mecanismo S1PR1 desconocido adicional respaldar la efectividad del medicamento?
"Nos propusimos encontrar esta nueva vía", dijo Rosen.
Descubriendo el camino
Al aislar las células inmunes de los ratones que expresan un receptor S1PR1 marcado con fluorescencia, los investigadores descubrieron que los agonistas de S1PR1 se dirigen directamente a las células inmunes llamadas células dendríticas plasmacitoides pDC para disminuir la producción excesiva de proteínas que se sabe que causan enfermedades autoinmunes. Normalmente, estas proteínas son de tipo-1 Los interferones son útiles, estimulan al cuerpo a combatir infecciones. Sin embargo, en las enfermedades autoinmunes, comienzan un ciclo de autoamplificación que puede hacer que el sistema inmunitario se encienda.
Cuando los agonistas estimulan la señalización de S1PR1, el receptor S1PR1 se internaliza en una estructura celular llamada vesícula y se puede trasladar a una parte diferente de la célula para su degradación. Usando CYM-5442, los investigadores descubrieron que cuando esto sucede en pDC, la migraciónS1PR1 induce que el receptor de interferón tipo 1 IFNAR1 se voltee y se degrade también. "IFNAR1 se da un paseo", explicó Teijaro, quien fue el primer autor del nuevo estudio con Sean Studer, investigador asociado de TSRI Research.
Con el receptor IFNAR1 degradado, los interferones tipo 1 no pueden comenzar el ciclo de autoamplificación. En los experimentos de seguimiento, los investigadores observaron el mismo fenómeno en los pDC humanos aislados de muestras de sangre de donantes.
"La modulación de la esfingosina 1-fosfato del circuito de autoamplificación de interferón por el recambio inducido del IFNAR1 es un mecanismo potencial para limitar la inflamación fisiológica excesiva", dijo Rosen. "El aumento de este mecanismo por medicamentos como el ozanimod puede permitir el tratamiento exitoso depacientes con enfermedades autoinmunes difíciles de tratar caracterizadas por firmas de iterferón-a, como subgrupos de pacientes con lupus sistémico y artritis reumatoide ".
Preservando la capacidad de combatir enfermedades
El nuevo estudio también arrojó luz sobre el mecanismo a través del cual los modelos tratados con agonistas S1PR1 aún reconocen y luchan contra las bacterias y los virus, una observación vista en estudios previos de los laboratorios Rosen y Oldstone.
En el nuevo estudio, los investigadores sometieron a los modelos de ratón a un "desafío inmune" al infectarlos con el virus de la influenza. Cuando se trataron con un agonista S1PR1, los pDC de ratón aún liberaron un lote inicial de interferón antiviral tipo 1 sin activar elbucle de autoamplificación.
Esto significa que los ratones combatieron la infección sin producir en exceso los interferones tipo 1 que pueden conducir a una enfermedad autoinmune.
Para los pacientes humanos, los investigadores ven una ventaja potencial en el uso de agonistas como el ozanimod para limitar el daño del tejido inmune mientras se preserva la capacidad del paciente para protegerse contra las infecciones oportunistas.
Además de Rosen, Oldstone, Teijaro y Studer, autores del estudio, "la degradación de IFNAR1 mediada por S1PR1 modula la autoamplificación de la célula dendrítica plasmacitoide Interferón-α", fueron Nora Leaf, William B. Kiosses y Nhan Nguyen de TSRI;y Kosuki Matsuki, Hideo Negishi y Tadatsugu Taniguchi de la Universidad de Tokio
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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