Los ritmos circadianos ayudan a que todo, desde las plantas hasta los humanos, se coordine con el ciclo diario de luz y oscuridad, pero todavía se está investigando cómo este reloj natural mantiene la hora exacta o por qué se descompone en personas con trastornos del sueño. Nuevos hallazgos, publicados el 1 de octubreen célula molecular , sugiera que un interruptor molecular equilibra la actividad de dos proteínas clave que mantienen el reloj central del reloj, la acumulación diaria y la degradación de la proteína PER2, según lo programado.
Las anormalidades en este interruptor molecular pueden explicar los síntomas del trastorno familiar avanzado de la fase del sueño FASP, un trastorno que hace que las personas se despierten y se acuesten mucho antes de lo normal debido a anormalidades en las fluctuaciones rítmicas diarias en los niveles de PER2- allanando el camino para nuevas estrategias de tratamiento para una variedad de afecciones relacionadas con el reloj circadiano en humanos.
"El equilibrio entre las dos proteínas - CK1 caseína quinasa 1 y una quinasa de cebado no identificada - puede ser regulado por medicamentos que afectan los ritmos circadianos. Ya existen medicamentos para inhibir CK1; pero esto da ímpetu para encontrar medicamentos que inhibenla segunda, quinasa de preparación ", dice el autor principal del estudio David Virshup, de la Facultad de Medicina de Graduados de Duke-NUS." Nuestro estudio también proporciona un modelo matemático que predice el comportamiento del reloj en diferentes circunstancias, por lo que tenemos una buena idea de cuándo cada medicamentotendrá un efecto óptimo para combatir los efectos del desfase horario y el trabajo por turnos "
La abundancia de PER2 aumenta y disminuye en un patrón circadiano para controlar el ciclo de sueño-vigilia y otros comportamientos rítmicos. La degradación de esta proteína se desencadena por una reacción bioquímica llamada fosforilación, un proceso en el que las enzimas llamadas quinasas agregan un grupo fosfatoa PER2. Sin embargo, hay múltiples sitios de fosforilación en PER2, y no ha quedado claro cómo interactúan para controlar el tiempo del reloj.
Virshup y Daniel Forger de la Universidad de Michigan notaron que PER2 no se degradó exponencialmente, como se pensaba anteriormente, sino que se degradó en tres etapas: una disminución rápida inicial, seguida de una disminución lenta similar a una meseta, y luego una disminución más rápidaal final. Basado en este hallazgo, desarrollaron un modelo matemático del reloj circadiano. Este modelo predijo que las etapas iniciales y finales de la descomposición rápida son causadas por la fosforilación en el sitio de unión de β-TrCP por CK1. Por otro lado,La segunda etapa de la descomposición en forma de meseta es impulsada por la fosforilación en el sitio FASP, primero por una quinasa de cebado desconocida y luego por CK1.
Los datos experimentales confirmaron la predicción del modelo: el "fosfoswitch" entre los sitios de unión de β-TrCP y FASP regula la estabilidad de PER2 de manera opuesta, afectando la tasa de degradación de PER2. Esta nueva visión proporciona una explicación molecular de los síntomas de los pacientes con FASP.Investigaciones anteriores han demostrado que este trastorno es causado por una mutación PER2 que evita la fosforilación por una quinasa de cebado desconocida en el sitio FASP.
Los nuevos hallazgos significan que esta mutación causaría que menos PER2 ingrese a la segunda etapa lenta de descomposición, lo que resulta en una degradación más rápida de esta proteína y una aceleración del reloj circadiano. El fosfoswitch también es sensible a la temperatura, y esto explica cómoel reloj circadiano compensa, y a veces sobrecompensa, los cambios de temperatura
Virshup dice que la investigación futura debería centrarse en usar el nuevo modelo matemático para predecir la respuesta del reloj a los medicamentos que modifican los ritmos. Por ejemplo, el modelo predice que los inhibidores de CK1 bloquearían la fosforilación en los sitios de unión de β-TrCP y FASP, evitandodegradación de PER2 y ralentización del reloj circadiano. Por otro lado, los medicamentos que inhiben la cebadora quinasa solo bloquearían la fosforilación en el sitio FASP, lo que llevaría a una degradación PER2 más rápida y una aceleración del ritmo circadiano. Por lo tanto, los inhibidores de CK1 podrían ser unestrategia de tratamiento adecuada para pacientes con FASP, mientras que los inhibidores de la quinasa de cebado podrían tratar el problema opuesto: síndrome de sueño de fase tardía.
"La identificación de la quinasa de cebado y el desarrollo adicional de inhibidores de CK1 podría resultar clave para tratar los trastornos del sueño", dice Virshup. "En última instancia, esta investigación podría conducir al desarrollo de nuevos fármacos que ampliarían las opciones de tratamiento actuales de la melatonina, luz y terapia conductual, que no siempre tratan eficazmente los síntomas en los pacientes ".
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