Una nueva clase de medicamentos en desarrollo para tratar la depresión ha mostrado cierto éxito al enfocarse en la capacidad de las células cerebrales para responder al glutamato mensajero químico. Pero el mecanismo por el cual funcionan estas terapias experimentales sigue siendo desconocido.
El reciente descubrimiento, realizado por un equipo dirigido por la Universidad Rockefeller, de un sistema de amplificación molecular ayuda a explicar cómo los medicamentos alteran la señalización cerebral en neuronas particulares y, por lo tanto, producen un efecto antidepresivo. Los resultados, publicados el 15 de septiembre en Psiquiatría molecular , centro en un receptor de señal conocido como mGluR5 que se encuentra en las neuronas.
"Nuestros experimentos sugieren que mGluR5 amplifica la respuesta celular a una señal química y que al bloquear los receptores mGlur5 en las neuronas inhibidoras involucradas en la depresión, estas nuevas terapias pueden lograr un efecto antidepresivo", dice el autor principal Paul Greengard, profesor de Vincent Astor yjefe del Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular. "Dado que mGluR5 se considera un objetivo para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos, incluida la enfermedad de Parkinson y el Síndrome X Frágil, nuestra investigación puede tener implicaciones para las terapias para enfermedades más allá de la depresión".
El camino hacia mGluR5 comenzó con la molécula p11. En 2006, el laboratorio de Greengard y sus colegas vincularon la disminución de los niveles de p11, lo que aumenta la sensibilidad de las neuronas al mensaje químico serotonina, a la depresión. Este descubrimiento ayudó a explicar cómo el inhibidor selectivo de la recaptación de serotoninaLos antidepresivos ISRS funcionan y han permitido mejorarlos.
Ahora el equipo de investigación, dirigido por el primer autor Ko-Woon Lee, investigador asociado en el laboratorio, quería ver si p11 tenía un efecto similar en un sistema de señalización diferente dentro del cerebro. Porque está entre los receptores a los que se dirige elnueva clase de antidepresivos, se centraron en mGluR5, que responde a una serie de señales químicas.
En el cerebro, p11 y mGluR5 se encuentran tanto en las células que producen glutamato como en las que fabrican una señal competitiva, GABA. El glutamato señala la actividad inmediata en las neuronas, mientras que GABA tiene el efecto contrario, reduciéndolo.dos han sido implicados en trastornos psiquiátricos, incluida la depresión.
Después de establecer que p11 interactúa con mGluR5 y controla la señalización del receptor, los investigadores eliminaron p11 o mGluR5 en las células productoras de GABA y glutamato. Evaluaron los efectos mediante pruebas de comportamiento, incluida la colocación de alimentos en el medio de un espacio abiertoy cronometrando la respuesta de los animales.
Los resultados mostraron papeles opuestos para las moléculas en las neuronas excitadoras frente a las inhibidoras. La pérdida de mGluR5 o p11 pareció amortiguar la señalización de las neuronas GABA, como lo demuestra la mayor disposición de los ratones para recoger gránulos de comida de un campo abierto.una medida indirecta para la capacidad de recuperación de la depresión y la ansiedad. Mientras tanto, la eliminación de p11 o mGluR5 en las neuronas de glutamato produjo ratones indecisos para recuperar la comida, un signo de un estado similar a la depresión.
Las neuronas productoras de GABA y glutamato pueden funcionar en conjunto, con una clase particular de neuronas GABA que reducen la señalización de glutamato excitador. Este es el secreto de los nuevos fármacos bloqueadores de mGluR5, descubrieron los investigadores. En experimentos, uno de esos fármacos inhibióestas neuronas GABA, lo que permite un aumento de la actividad entre las neuronas de glutamato y, como resultado, produce un efecto antidepresivo en los ratones.
"Este estudio en combinación con trabajos anteriores muestra que la misma molécula, p11, media las acciones de dos clases distintas de antidepresivos en dos tipos totalmente diferentes de células dentro del cerebro", dice el co-autor Yong Kim, asistente de investigaciónprofesor en el laboratorio
"Creemos que su socio en este caso, mGluR5, también puede desempeñar un papel de amplitud previamente no reconocida, actuando dentro de muchos tipos diferentes de células para intensificar las señales, como las transmitidas por GABA, glutamato u otros neurotransmisores", Kim"Esto sugiere un mecanismo por el cual los medicamentos que se dirigen a ciertas otras enfermedades neurológicas pueden ser eficaces".
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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