Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude tienen la iniciativa de reducir los problemas respiratorios potencialmente mortales en los bebés nacidos de mujeres que desarrollan el trastorno hepático colestasis intrahepática del embarazo PIC. La investigación aparece en la revista científica Comunicaciones de la naturaleza .
ICP se desarrolla durante el segundo o tercer trimestre del embarazo y afecta del 0,4 al 5 por ciento de las mujeres embarazadas en todo el mundo. El trastorno ocurre cuando la función hepática se interrumpe debido a la secreción alterada de la bilis del fluido digestivo de las células hepáticas. La incidencia está influenciada poruna variedad de factores que incluyen ascendencia, medio ambiente, dieta, medicamentos y genética.
Para las mujeres, la acumulación de bilis conduce a una picazón intensa que generalmente se resuelve a los pocos días del parto. Sin embargo, el riesgo para los recién nacidos es más grave. El trastorno está asociado con la muerte fetal y el parto prematuro. Alrededor del 30 por ciento de los bebés nacidos de madres conICP desarrolla dificultad respiratoria, que resulta fatal en aproximadamente el 3.5 por ciento de los bebés.
Trabajando en un modelo de ratón de la enfermedad humana, los investigadores demostraron que la reducción de la reabsorción de ácido biliar en los intestinos mejoró drásticamente la supervivencia de los ratones recién nacidos.
"En ratones, incluso una reducción del 30 o 40 por ciento en el ácido biliar reabsorbido en los intestinos y devuelto al hígado resultó en un aumento de la supervivencia del cero al 64 por ciento", dijo el autor correspondiente John Schuetz, miembro del doctorado y vicepresidentepresidente del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. "Este estudio aumenta las esperanzas de que sea posible proteger a los bebés en riesgo mediante el desarrollo de medicamentos que bloqueen la reabsorción de ácidos biliares en las madres".
Schuetz y sus colegas estaban trabajando en un proyecto diferente cuando se dieron cuenta de que podían modelar ICP humana en ratones al eliminar ambas copias del gen Abcb11 en ratones hembra. La pérdida condujo a una liberación alterada de la bilis desde el hígado, niveles elevados de sangre en sangre.El ácido biliar y la mortalidad neonatal, que son todas características de la PIC en humanos. El ácido biliar es un componente de la bilis y ayuda en la digestión y absorción de grasas y vitaminas relacionadas.
Utilizando el modelo de ratón, los investigadores demostraron por primera vez que el ácido biliar atraviesa la placenta. Los niveles de ácido biliar en la sangre fueron 420 por ciento más altos en la descendencia de ratones hembras que carecen de Abcb11 en comparación con la descendencia de ratones sin el defecto. La evidencia sugirió que la elevaciónlos niveles en sangre hacen que el ácido biliar se acumule en los pulmones de los animales.
Las pruebas mostraron que los pulmones de los ratones nacidos de ratones que carecían de Abcb11 se desarrollaron normalmente. Sin embargo, los alvéolos o sacos de aire no se inflaron y los ratones murieron en 24 horas. Una mirada más cercana a sus pulmones reveló cambios estructurales en el tensioactivo, la moléculaque recubre y ayuda a mantener los alvéolos inflados. Los investigadores demostraron que a niveles altos, el ácido biliar primario elevado en la PIC humana altera la estructura del surfactante.
Una proteína llamada PXR proporcionó información adicional sobre ICP. PXR pertenece a una familia de proteínas receptoras nucleares involucradas en la regulación del metabolismo y transporte del ácido biliar. El gen Nrli2 lleva instrucciones para PXR, que fue la única proteína receptora nuclear que aumentó enEl modelo de ratón de ICP.
Los investigadores descubrieron que la eliminación de ambas copias de Nrli2 condujo a una reducción del 39 por ciento en los niveles sanguíneos de ácido biliar en ratones preñados que carecían de Abcb11. La reducción se unió a un aumento del 64 por ciento en la supervivencia de los ratones recién nacidos resultantes. La eliminación de Nrli2 también condujo auna reducción significativa en tres proteínas involucradas en la reabsorción y transporte de ácidos biliares desde el intestino al hígado.
"Los resultados sugieren que podría ser posible desarrollar medicamentos para bloquear la reabsorción de ácido biliar en los intestinos, reduciendo así las concentraciones de ácido biliar en la sangre materna y, con suerte, también el riesgo de dificultad respiratoria del recién nacido", dijo Schuetz.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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