Las mutaciones genéticas llamadas "variantes de escape" en el mortal virus del Ébola parecen bloquear la capacidad de los tratamientos basados en anticuerpos para prevenir la infección, según un equipo de científicos y colaboradores del Ejército de EE. UU. Sus hallazgos, publicados en línea esta semana en la revista Informes de celda tienen implicaciones para el desarrollo continuo de terapias para tratar la enfermedad por el virus del Ébola, que se ha cobrado la vida de más de 11,000 personas en África occidental desde el año pasado
El virus del Ébola invade el sistema inmune, abrumando así la capacidad del huésped para combatir la infección. Una estrategia para el tratamiento se basa en la administración de un "cóctel" de anticuerpos que tienen la capacidad de neutralizar el virus y permitir que el huésped se monteuna respuesta inmune efectiva. Uno de esos cócteles, conocido como MB-003, ha demostrado eficacia en primates no humanos infectados con el virus. MB-003 y ZMAb fueron formulaciones tempranas utilizadas en ensayos de prueba de principio que condujeron a una formulación más avanzada,ZMapp, actualmente en desarrollo y autorizado para uso compasivo en la respuesta al brote de ébola en África occidental.
Para comprender las razones de la mejora, los investigadores del Centro de Ciencias del Genoma del Instituto de Investigación Médica del Ejército de EE. UU. USAMRIID examinaron primates no humanos que sucumbieron al virus del Ébola a pesar de haber sido tratados con MB-003 uno o dos díasdespués de la infección. Los ácidos nucleicos virales se aislaron de muestras de sangre extraídas en múltiples puntos de tiempo y se secuenciaron para proporcionar una descripción de la población viral. Este enfoque se utiliza habitualmente en USAMRIID para estudiar el desarrollo de la resistencia terapéutica viral contra las contramedidas antivirales, de acuerdo conDr. Gustavo Palacios, director del centro y autor principal del estudio.
Se observaron dos grupos de cambios en el genoma viral en uno de los animales que sucumbieron. Varios de esos cambios correspondieron con los sitios virales objetivo de dos de los anticuerpos del cóctel, lo que desencadenó un análisis molecular en profundidad del desarrollo y el impacto deesos cambios
"El análisis molecular nos permitió ver dónde los cócteles inducían cambios en el genoma, y vincular esos cambios con el fracaso del tratamiento", dijo el coautor principal CPT Jeffrey Kugelman, Ph.D., de USAMRIID. Basado enSegún estos hallazgos, los tejidos en puntos temporales seleccionados se utilizaron para el aislamiento viral, lo que finalmente permitió el "rescate" del virus mutado.
"Cuando este virus rescatado fue secuenciado, observamos que los grupos de cambios habían progresado desde afectar una pequeña porción de la población viral hasta convertirse en mutaciones, cambios permanentes en el genoma, sin interrumpir ninguna función viral importante, incluida la capacidadcausar infección "
Posteriormente, se analizó la neutralización del virus rescatado contra el cóctel y sus componentes individuales, lo que demuestra la incapacidad de la terapéutica para controlar la replicación.
"En este punto, sabíamos que las mutaciones eran, de hecho, 'variantes de escape' que eran acumulativamente responsables de la reducción de la eficacia de la terapéutica MB-003", dijo Palacios. "Sin embargo, no estábamos seguros de la frecuencia de esteTipo de evento."
Para ayudar a responder esa pregunta, los científicos analizaron otros estudios de MB-003 realizados de forma independiente pero de diseño similar.
"Pudimos identificar, usando las mismas herramientas, un segundo animal con un patrón similar de cambios", señaló Kugelman. "Sorprendentemente, los dos animales tenían cuatro sitios en común. Esta información nos lleva a creer que estos sitios sonbajo 'presión de selección' por parte del terapéutico, lo que significa que el cóctel de anticuerpos se une y promueve la eliminación del virus original, mientras que las variantes de escape continúan la infección ".
Palacios agregó que se necesita más trabajo para documentar el efecto de cada mutación individual en cada uno de los tres anticuerpos.
"Nuestra investigación ya ha establecido que unos pocos cambios de aminoácidos pueden ser suficientes para erosionar la unión de múltiples anticuerpos en un cóctel", dijo. "Sería muy importante determinar qué cambios tienen un impacto directo en la unión".
Según los autores, los hallazgos del equipo resaltan la importancia de seleccionar diferentes dominios objetivo para cada componente del cóctel terapéutico para minimizar el potencial de escape viral. Dos de los anticuerpos en el cóctel MB-003 apuntan a una región relacionada del Ébolaglicoproteína viral y, por lo tanto, son más susceptibles a los cambios localizados que afectan a múltiples anticuerpos. Además, estos hallazgos son importantes para los científicos que estudian el virus del Ébola para proporcionar una base de la rapidez con que el virus puede adaptarse a la terapéutica. Esta tasa será importante para los modelos predictivos de terapiaresistencia.
El virus del Ébola causa fiebre hemorrágica severa en humanos y primates no humanos con altas tasas de mortalidad y continúa emergiendo en nuevas ubicaciones geográficas, incluyendo África occidental, el sitio del brote más grande hasta la fecha. Se han reportado más de 28,000 casos confirmados, probables y sospechososen Guinea, Liberia y Sierra Leona, con más de 11,000 muertes reportadas, según la Organización Mundial de la Salud.
Los autores del estudio son Jeffrey R. Kugelman, Johanny Kugelman-Tonos, Jason Ladner, Carolyn M. Keeton, Elyse R. Nagle, Karla Y. Garcia, Jeffrey W. Froude, Ana I. Kuehne, Sina Bavari, John M.Dye, Mariano Sanchez-Lockhart y Gustavo F. Palacios, USAMRIID; James Pettit, Gene G. Olinger y Jens H. Kuhn, Centro de Investigación Integrada en Fort Detrick, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud; yLarry Zeitlin, Mapp Biopharmaceutical, Inc.
La misión de USAMRIID es proporcionar capacidades médicas de vanguardia para disuadir y defender contra los agentes de amenazas biológicas actuales y emergentes. El Instituto desempeña un papel clave como el principal laboratorio de investigación médica militar para la Oficina Conjunta de Ciencia y Tecnología para la Química de la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensay Defensa Biológica. USAMRIID es un laboratorio subordinado del Comando de Investigación Médica y Material del Ejército de los EE. UU.
Este trabajo fue apoyado por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Médica del Ejército de EE. UU. De Enfermedades Infecciosas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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