La obesidad es uno de los mayores desafíos de salud pública del siglo 21. Afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo, la obesidad cuesta al menos $ 200 mil millones cada año solo en los Estados Unidos y contribuye a trastornos potencialmente fatales, como enfermedades cardiovasculares, tipo2 diabetes y cáncer.
Pero ahora puede haber un nuevo enfoque para prevenir e incluso curar la obesidad, gracias a un estudio dirigido por investigadores del MIT y la Facultad de Medicina de Harvard y publicado hoy en el New England Journal of Medicine . Al analizar los circuitos celulares que subyacen a la asociación genética más fuerte con la obesidad, los investigadores han revelado una nueva vía que controla el metabolismo humano al provocar que nuestros adipocitos, o células grasas, almacenen grasa o la quemen.
"La obesidad se ha visto tradicionalmente como el resultado de un desequilibrio entre la cantidad de alimentos que comemos y cuánto hacemos ejercicio, pero esta visión ignora la contribución de la genética al metabolismo de cada individuo", dice el autor principal Manolis Kellis, profesor deinformática y miembro del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial CSAIL del MIT y del Broad Institute.
Nuevo mecanismo encontrado
La asociación más fuerte con la obesidad reside en una región genética conocida como "FTO", que ha sido objeto de un intenso escrutinio desde su descubrimiento en 2007. Sin embargo, estudios anteriores no han podido encontrar un mecanismo para explicar cómo las diferencias genéticas en la regiónconducir a la obesidad.
"Muchos estudios intentaron vincular la región FTO con circuitos cerebrales que controlan el apetito o la propensión al ejercicio", dice la primera autora Melina Claussnitzer, profesora visitante en CSAIL e instructora en medicina en el Centro Médico Beth Israel Deaconess y la Facultad de Medicina de Harvard ".Nuestros resultados indican que la región asociada a la obesidad actúa principalmente en las células progenitoras de adipocitos de forma independiente del cerebro ".
Para reconocer los tipos de células donde puede actuar la región asociada a la obesidad, los investigadores utilizaron anotaciones de interruptores de control genómico en más de 100 tejidos y tipos de células. Encontraron evidencia de una centralita de control importante en las células progenitoras de adipocitos humanos, lo que sugiere que la genéticalas diferencias pueden afectar el funcionamiento de las reservas de grasa humana.
Para estudiar los efectos de las diferencias genéticas en los adipocitos, los investigadores recolectaron muestras adiposas de europeos sanos que portaban la versión de riesgo o sin riesgo de la región. Descubrieron que la versión de riesgo activaba una región de control principal en las células progenitoras de adipocitos,que activó dos genes distantes, IRX3 e IRX5.
Control de termogénesis
Los experimentos de seguimiento mostraron que IRX3 e IRX5 actúan como controladores maestros de un proceso conocido como termogénesis, por el cual los adipocitos disipan energía en forma de calor, en lugar de almacenarla como grasa. La termogénesis puede desencadenarse por ejercicio, dieta o exposición al frío,y ocurre tanto en los adipocitos marrones ricos en mitocondrias que están relacionados con el desarrollo muscular, como en los adipocitos beige que están relacionados con los adipocitos blancos que almacenan energía.
"Los primeros estudios de termogénesis se centraron principalmente en la grasa marrón, que desempeña un papel importante en los ratones, pero es prácticamente inexistente en adultos humanos", dice Claussnitzer. "Esta nueva vía controla la termogénesis en las reservas de grasa blanca más abundantes en su lugar, y sula asociación genética con la obesidad indica que afecta el equilibrio energético global en humanos "
Los investigadores predijeron que una diferencia genética de un solo nucleótido es responsable de la asociación de obesidad. En individuos de riesgo, una timina T es reemplazada por una nucleobase de citosina C, que interrumpe la represión de la región de control y activa IRX3e IRX5. Esto apaga la termogénesis, lo que lleva a la acumulación de lípidos y, en última instancia, a la obesidad.
Al editar una sola posición de nucleótidos utilizando el sistema CRISPR / Cas9, una tecnología que permite a los investigadores realizar cambios precisos en una secuencia de ADN, los investigadores podrían cambiar entre firmas delgadas y obesas en pre-adipocitos humanos.Una T en individuos de riesgo apagó IRX3 e IRX5, restableció la termogénesis a niveles sin riesgo y apagó los genes de almacenamiento de lípidos.
"Conocer la variante causal subyacente a la asociación de obesidad puede permitir la edición del genoma somático como una vía terapéutica para las personas que portan el alelo de riesgo", dice Kellis. "Pero lo más importante, los circuitos celulares descubiertos pueden permitirnos marcar un interruptor maestro metabólico paratanto individuos con riesgo como sin riesgo, como un medio para contrarrestar los contribuyentes ambientales, de estilo de vida o genéticos a la obesidad ".
Éxito en células humanas y de ratón
Los investigadores demostraron que de hecho podían manipular esta nueva vía para revertir las firmas de la obesidad tanto en células humanas como en ratones.
En las células adiposas primarias de individuos con riesgo o sin riesgo, la alteración de la expresión de IRX3 o IRX5 cambió entre funciones de adipocitos blancos que almacenan energía y funciones de adipocitos beige que consumen energía.
Del mismo modo, la represión de IRX3 en los adipocitos de ratón condujo a cambios dramáticos en el equilibrio energético de todo el cuerpo, lo que resultó en una reducción del peso corporal y todas las principales reservas de grasa, y una resistencia completa a una dieta alta en grasas.
"Al manipular esta nueva vía, podríamos cambiar entre el almacenamiento de energía y los programas de disipación de energía tanto a nivel celular como a nivel organismal, proporcionando una nueva esperanza para una cura contra la obesidad", dice Kellis.
Los investigadores están actualmente estableciendo colaboraciones en la academia y la industria para traducir sus hallazgos en terapias para la obesidad. También están utilizando su enfoque como modelo para comprender los circuitos de otras regiones asociadas al trastorno en el genoma humano.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Helen Knight. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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