Para citar las palabras simples pero extremadamente precisas del veterano escritor científico Ed Yong en El Atlántico, "El sistema inmunológico es muy complicado". Como la pandemia de COVID-19 dejó en claro, la ciencia aún no comprende completamente los sofisticados mecanismos de defensa que nos protegen de los microbios invasores. ¿Por qué algunas personas no muestran síntomas cuando están infectadas?con SARS-CoV-2 mientras que otros sufren de fiebres severas y dolores corporales? ¿Por qué algunos sucumben a las tormentas de citoquinas creadas por el propio cuerpo? Todavía nos faltan respuestas exactas a estas preguntas.
Los científicos de hoy, sin embargo, ahora tienen una nueva herramienta para ayudarlos a desentrañar los misterios del sistema inmunológico, gracias a un grupo de investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard. Cultivaron células B y T humanas dentro de un microfluidoOrgan Chip y los persuadió para que formaran espontáneamente folículos linfoides funcionales, estructuras que residen en los ganglios linfáticos y otras partes del cuerpo humano que median las respuestas inmunitarias. Constan de diferentes cámaras que albergan células B y células T "vírgenes", que juntasiniciar la cascada de eventos que conduce a una respuesta inmunitaria completa cuando se exponen a un antígeno específico.
Además de permitir a los investigadores probar la función normal del sistema inmunitario, estos chips de folículos linfoides LF también se pueden usar para predecir las respuestas inmunitarias a varias vacunas y ayudar a seleccionar las mejores, ofreciendo una mejora significativa con respecto a los modelos preclínicos existentes comocélulas en una placa y primates no humanos. El logro se informa hoy en Ciencia avanzada.
"Los animales han sido los modelos de investigación estándar para desarrollar y probar nuevas vacunas, pero sus sistemas inmunológicos difieren significativamente del nuestro y no predicen con precisión cómo responderán los humanos a ellos. Nuestro chip LF ofrece una forma de modelar el complejocoreografía de humanorespuestas inmunitarias a la infección y la vacunación, y podría acelerar significativamente el ritmo y la calidad de la creación de vacunas en el futuro", dijo la primera autora Girija Goyal, Ph.D., científica principal del Instituto Wyss.
Un descubrimiento accidental
Al igual que muchos grandes descubrimientos científicos, el proyecto LF Chip es el resultado de una casualidad en el laboratorio. Goyal y otros científicos del Instituto Wyss querían investigar cómo las células B y T que circulan en la sangre cambiarían su comportamiento una vez que entraran en un tejido, por lo queobtuvieron esas células de muestras de sangre humana y las cultivaron dentro de un dispositivo de microfluidos Organ Chip para replicar las condiciones físicas que experimentarían cuando encontraran un órgano.
Cuando las células se colocaron dentro de uno de los dos canales dentro del dispositivo, no sucedió nada notable, pero cuando los investigadores iniciaron el flujo de medio de cultivo a través del otro canal para alimentar las células, se sorprendieron al ver que la B yLas células T comenzaron a autoorganizarse espontáneamente en estructuras 3D dentro del Organ Chip que parecían similares a los "centros germinales": estructuras dentro de los LF donde tienen lugar reacciones inmunitarias complejas. "Fue tan inesperado que giramos completamente del experimento original y nos enfocamostratando de averiguar qué eran", dijo Goyal.
Cuando los investigadores comenzaron a investigar las misteriosas estructuras que se habían formado dentro del Organ Chip en condiciones de flujo, descubrieron que las células secretaban una sustancia química llamada CXCL13. CXCL13 es un sello distintivo de la formación de LF, tanto dentro de los ganglios linfáticos como en otras partes delel cuerpo en respuesta a la inflamación crónica, como en el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
El equipo también descubrió que las células B dentro de los LF que se autoensamblaron en el chip también expresaron una enzima llamada citidina desaminasa inducida por activación AID, que es fundamental para activar las células B contra antígenos específicos y no está presente en las células Bque circulan en la sangre.
Ni CXCL13 ni AID estaban presentes en las células que se cultivaron en una placa 2D estándar, lo que sugiere que los científicos habían creado con éxito LF funcionales a partir de células sanguíneas circulantes.
En los LF del cuerpo humano, las células B activadas maduran y se diferencian en múltiples tipos de células descendientes, incluidas las células plasmáticas, que secretan grandes cantidades de anticuerpos contra un patógeno específico. El equipo detectó la presencia de células plasmáticas en los chips LF después de queaplicó varios estímulos utilizados en el laboratorio para activar las células B, como la combinación de la citoquina IL-4 y un anticuerpo anti-CD40, o bacterias muertas.Sorprendentemente, las células plasmáticas se concentraron en grupos dentro de los LF, ya que seríanen vivo.
"Estos hallazgos fueron especialmente emocionantes porque confirmaron que teníamos un modelo funcional que podría usarse para desentrañar algunas de las complejidades del sistema inmunitario humano, incluidas sus respuestas a múltiples tipos de patógenos", dijo Pranav Prabhala, técnico deel Instituto Wyss y segundo autor del artículo.
Predicción de la eficacia de la vacuna en un chip
Ahora que los científicos tenían un modelo LF funcional que podía iniciar una respuesta inmunitaria, exploraron si su chip LF podría usarse para replicar y estudiar la respuesta del sistema inmunitario humano a las vacunas.
En el cuerpo humano, la vacunación induce a unas células especiales llamadas células dendríticas a absorber el patógeno inyectado y migrar a los ganglios linfáticos, donde presentan fragmentos del mismo en su superficie. Allí, estas células presentadoras de antígenos activan las células B con la ayudade células T locales en el LF, lo que hace que las células B se diferencien en células plasmáticas que producen anticuerpos contra el patógeno. Para replicar este proceso, los investigadores agregaron células dendríticas a los chips LF junto con células B y T de cuatro donantes humanos separados.luego inoculó los chips con una vacuna contra la cepa de influenza H5N1 junto con un adyuvante llamado SWE que se sabe que aumenta las respuestas inmunitarias a la vacuna.
Los chips LF que recibieron la vacuna y el adyuvante produjeron significativamente más células plasmáticas y anticuerpos contra la influenza que las células B y T cultivadas en cultivos 2D o los chips LF que recibieron la vacuna pero no el adyuvante.
El equipo luego repitió el experimento con células de ocho donantes diferentes, esta vez usando el Fluzone disponible comercialmente?vacuna contra la influenza, que protege contra tres cepas diferentes del virus en humanos. Una vez más, las células plasmáticas y los anticuerpos contra la influenza estaban presentes en cantidades significativas en los chips LF tratados. También midieron los niveles de cuatro citocinas en los LF vacunados.Chips que se sabe que son secretados por células inmunitarias activadas y encontró que los niveles de tres de ellos IFN-?, IL-10 e IL-2 eran similares a los encontrados en el suero de humanos que habían sido vacunados confluzona?.
Los investigadores de Wyss ahora están usando sus chips LF para probar varias vacunas y adyuvantes en colaboración con compañías farmacéuticas y la Fundación Gates.
"La oleada de esfuerzos de desarrollo de vacunas provocada por la pandemia de COVID-19 fue impresionante por su velocidad, pero el aumento de la demanda de repente hizo que los modelos animales tradicionales escasearan los recursos. El chip LF ofrece un modelo más económico, más rápido y más predictivo para estudiar humanosrespuestas inmunitarias tanto a las infecciones como a las vacunas, y esperamos que agilice y mejore el desarrollo de vacunas contra muchas enfermedades en el futuro", dijo el autor correspondiente Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el director fundador del Instituto Wyss.como el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard HMS y el Hospital de Niños de Boston, y Profesor de Bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.
Los autores adicionales del artículo incluyen a Yunhao Zhai, Min Sun Kim, Aditya Patil, Danielle Curran, Jaclyn Long, Abidemi Junaid y Tom Ferrante del Instituto Wyss; Bruce Bausk, Tal Gilboa, Limor Cohen y David Walt del Instituto WyssInstitute, Brigham and Women's Hospital y HMS; y ex miembros del Wyss Institute Gautam Mahajan, Liangxia Xie, Roey Lazarovits, Adam Mansour, Sanjay Sharma, Oren Levy y Rachelle Prantil-Baun.
Esta investigación fue apoyada por DARPA bajo el Acuerdo de Cooperación Número W911NF-12-2-0036, los Institutos Nacionales de Salud bajo la subvención UG3HL141797, la Fundación Bill y Melinda Gates, BARDA bajo el contrato 75A50121C00075 y el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard. Original escrito por Lindsay Brownell. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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