El ántrax tiene una reputación aterradora. Ampliamente conocido por causar infecciones pulmonares graves en humanos y lesiones cutáneas desagradables, aunque indoloras, en ganado y personas, la bacteria del ántrax incluso se ha utilizado como arma de terror.
Ahora, los hallazgos de un nuevo estudio sugieren que el temido microbio también tiene un potencial beneficioso inesperado: una de sus toxinas puede silenciar múltiples tipos de dolor en los animales.
La investigación revela que esta toxina específica del ántrax actúa para alterar la señalización en las neuronas sensibles al dolor y, cuando se administra de manera dirigida a las neuronas del sistema nervioso central y periférico, puede ofrecer alivio a los animales en peligro.
El trabajo, dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard en colaboración con científicos de la industria e investigadores de otras instituciones, se publica el 20 de diciembre en neurociencia de la naturaleza .
Además, el equipo combinó partes de la toxina del ántrax con diferentes tipos de carga molecular y la administró a las neuronas sensibles al dolor. La técnica se puede utilizar para diseñar nuevos tratamientos para el dolor dirigidos con precisión que actúan sobre los receptores del dolor, pero sin el tratamiento sistémico generalizado.efectos de los analgésicos actuales, como los opioides.
"Esta plataforma molecular de usar una toxina bacteriana para administrar sustancias a las neuronas y modular su función representa una nueva forma de atacar las neuronas que median el dolor", dijo el investigador principal del estudio Isaac Chiu, profesor asociado de inmunología en el Instituto Blavatnik de Harvard MedicalColegio.
La necesidad de expandir el arsenal terapéutico actual para el manejo del dolor sigue siendo aguda, dijeron los investigadores. Los opioides siguen siendo los analgésicos más efectivos, pero tienen efectos secundarios peligrosos, sobre todo su capacidad para recablear el sistema de recompensa del cerebro, lo que los convierte enaltamente adictivos y su propensión a suprimir la respiración, lo que puede ser fatal.
"Todavía existe una gran necesidad clínica de desarrollar terapias para el dolor no opioides que no sean adictivas pero que sean efectivas para silenciar el dolor", dijo la primera autora del estudio, Nicole Yang, investigadora del HMS en inmunología en el laboratorio de Chiu. "Nuestros experimentos muestranque una estrategia, al menos experimentalmente, podría ser apuntar específicamente a las neuronas del dolor utilizando esta toxina bacteriana ".
Los investigadores advierten, sin embargo, que por ahora, este enfoque sigue siendo puramente experimental y aún necesita ser probado y perfeccionado en más estudios en animales y, eventualmente, en humanos.
preparado para conectarse
Los investigadores del laboratorio de Chiu han estado interesados durante mucho tiempo en la interacción entre los microbios y los sistemas nervioso e inmunológico. Trabajos anteriores dirigidos por Chiu han demostrado que otras bacterias que causan enfermedades también pueden interactuar con las neuronas y alterar su señalización para amplificar el dolor. Sin embargo,Solo unos pocos estudios hasta ahora han analizado si ciertos microbios podrían minimizar o bloquear el dolor. Esto es lo que Chiu y Yang se propusieron hacer.
Para el estudio actual, comenzaron tratando de determinar cómo las neuronas sensibles al dolor pueden ser diferentes de otras neuronas en el cuerpo humano. Para hacerlo, primero recurrieron a los datos de expresión genética. Una de las cosas que atrapó suatención: las fibras del dolor tenían receptores para las toxinas del ántrax, mientras que otros tipos de neuronas no. En otras palabras, las fibras del dolor estaban preparadas estructuralmente para interactuar con la bacteria del ántrax. Se preguntaban por qué.
La investigación recientemente publicada arroja luz sobre esa misma pregunta.
Los hallazgos demuestran que el silenciamiento del dolor ocurre cuando las neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal, nervios que transmiten señales de dolor a la médula espinal, se conectan con dos proteínas específicas producidas por la propia bacteria del ántrax. Los experimentos revelaron que esto ocurre cuando una de las proteínas bacterianas, antígeno protector PA, se une a los receptores de las células nerviosas y forma un poro que sirve como puerta de entrada para que otras dos proteínas bacterianas, el factor de edema EF y el factor letal LF, sean transportadas a la célula nerviosa. La investigaciónAdemás, demostraron que la PA y la EF juntas, conocidas colectivamente como toxina del edema, alteran la señalización dentro de las células nerviosas, en efecto, silencian el dolor.
Uso de las peculiaridades de la evolución microbiana para nuevas terapias
En una serie de experimentos, los investigadores encontraron que la toxina del ántrax alteraba la señalización en las células nerviosas humanas en los platos, y también lo hizo en animales vivos.
La inyección de la toxina en la parte inferior de la columna vertebral de los ratones produjo potentes efectos de bloqueo del dolor, lo que evitó que los animales sintieran estimulaciones mecánicas y de alta temperatura. Es importante destacar que los otros signos vitales de los animales, como la frecuencia cardíaca, la temperatura corporal y la coordinación motora, fueronno afectado, una observación que subrayó que esta técnica era altamente selectiva y precisa para atacar las fibras del dolor y bloquear el dolor sin efectos sistémicos generalizados.
Además, la inyección de la toxina del ántrax en ratones alivió los síntomas de otros dos tipos de dolor: el dolor causado por la inflamación y el dolor causado por el daño de las células nerviosas, que a menudo se observa después de una lesión traumática y ciertas infecciones virales como el herpes zóster o el herpes zóster., o como una complicación de la diabetes y el tratamiento del cáncer.
Además, los investigadores observaron que a medida que disminuía el dolor, las células nerviosas tratadas permanecían fisiológicamente intactas, un hallazgo que indica que los efectos de bloqueo del dolor no se debieron a una lesión de las células nerviosas, sino que se derivaron de la señalización alterada en su interior.
En un paso final, el equipo diseñó un vehículo portador a partir de las proteínas del ántrax y lo usó para administrar otras sustancias que bloquean el dolor en las células nerviosas. Una de estas sustancias fue la toxina botulínica, otra bacteria potencialmente letal conocida por su capacidad para alterar los nerviosSeñalización. Ese enfoque también bloqueó el dolor en ratones. Los experimentos demuestran que este podría ser un nuevo sistema de administración para atacar el dolor.
"Tomamos partes de la toxina del ántrax y las fusionamos con la carga de proteínas que queríamos que entregara", dijo Yang. "En el futuro, se podrían pensar en diferentes tipos de proteínas para administrar tratamientos específicos".
Los científicos advierten que a medida que avanza el trabajo, la seguridad del tratamiento con toxinas debe controlarse cuidadosamente, especialmente dado que la proteína del ántrax ha sido implicada en la alteración de la integridad de la barrera hematoencefálica durante la infección.
Los nuevos hallazgos plantean otra pregunta interesante: evolutivamente hablando, ¿por qué un microbio silenciaría el dolor?
Chiu cree que una explicación, sumamente especulativa, agregó, puede ser que los microbios han desarrollado formas de interactuar con su huésped para facilitar su propia propagación y supervivencia. En el caso del ántrax, ese mecanismo adaptativo puedeser a través de una señalización alterada que bloquea la capacidad del huésped para sentir el dolor y, por lo tanto, la presencia del microbio. Esta hipótesis podría ayudar a explicar por qué las lesiones de piel negra que a veces forma la bacteria del ántrax son notablemente indoloras, agregó Chiu.
Los nuevos hallazgos también apuntan a nuevas vías para el desarrollo de fármacos más allá de las terapias tradicionales de moléculas pequeñas que se están diseñando actualmente en los laboratorios.
"Llevar una terapia bacteriana para tratar el dolor plantea la pregunta '¿Podemos extraer analgésicos del mundo natural y microbiano?'", Dijo Chiu. "Hacerlo puede aumentar la gama y la diversidad de los tipos de sustancias que buscamos enbuscar soluciones. "
Los coinvestigadores incluyeron a Jörg Isensee, Dylan Neel, Andreza Quadros, Han-Xiong Bear Zhang, Justas Lauzadis, Sai Man Liu, Stephanie Shiers, Andreea Belu, Shilpa Palan, Sandra Marlin, Jacquie Maignel, Angela Kennedy- Curran, Victoria Tong, MahtabMoayeri, Pascal Röderer, Anja Nitzsche, Mike Lu, Bradley Pentelute, Oliver Brüstle, Vineeta Tripathi, Keith Foster, Theodore Price, John Collier, Stephen Leppla, Michelino Puopolo, Bruce Bean, Thiago Cunha y Tim Hucho.
Este estudio fue financiado por Burroughs Wellcome Fund; Iniciativa Chan-Zuckerberg; Ipsen Pharmaceuticals; National Institutes of Health DP2AT009499, R01AI130019, R01NS036855, NIA 5T32AG000222 fellowship, NIH NIGMS T32GM007753 fellowship, y NS1119 NIN29del Programa Intramural de Alergias y Enfermedades Infecciosas; Fondo Europeo de Desarrollo Regional NeuRoWeg, EFRE? 0800407 y EFRE? 0800408; Empresa Conjunta Iniciativa de Medicamentos Innovadores 2 116072-NGN-PET; y Fundación de Investigación de São Paulo 2013 / 08216-2 Centropara la Investigación en Enfermedades Inflamatorias; Deutsche Forschungsgemeinschaft 271522021 y 413120531, EFRE-0800384 y LeitmarktAgentur.NRW LS-1-1-020d.
Divulgaciones relevantes :
SML, SP, SM, JM, VT y KAF son empleados de Ipsen. Chiu ha recibido apoyo de investigación patrocinado por Ipsen, GSK y Allergan y es miembro de los consejos asesores científicos de GSK y Kintai Therapeutics. Este trabajo está relacionadoa las solicitudes de patente PCT / US16 / 49099 y PCT / US16 / 49106, "Composiciones y métodos para el tratamiento del dolor", de las cuales RJC, IMC, BLP, KAF, SP y SML son co-inventores. OB es cofundadory accionista de LIFE & BRAIN GmbH.
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