Un grupo de medicamentos recetados durante mucho tiempo para tratar la tenia ha inspirado un compuesto que muestra una eficacia doble contra COVID-19 en estudios de laboratorio, según una nueva publicación que aparece en línea en la revista Enfermedad infecciosa ACS .
El compuesto, que forma parte de una clase de moléculas llamadas salicilanilidas, fue diseñado en el laboratorio del profesor Kim Janda, PhD, profesor de química Ely R. Callaway, Jr. y director del Worm Institute for Research and Medicine en Scripps Research, en La Jolla, CA.
"Se sabe desde hace 10 o 15 años que las salicilanilidas actúan contra ciertos virus", dice Janda. "Sin embargo, tienden a tener restricciones intestinales y pueden tener problemas de toxicidad".
El compuesto de Janda supera ambos problemas, en pruebas basadas en células y en ratones, actuando como un compuesto antivírico y antiinflamatorio similar a un fármaco, con propiedades que se prestan a su uso en forma de píldora.
Las salicilanilidas se descubrieron por primera vez en Alemania en la década de 1950 y se usaron para tratar las infecciones por gusanos en el ganado. Las versiones que incluyen el medicamento niclosamida se usan en animales y humanos hoy en día para tratar la tenia. También se han estudiado sus propiedades anticancerígenas y antimicrobianas.
El compuesto de salicilanilida modificado que creó Janda fue uno de los aproximadamente 60 que construyó hace años para otro proyecto. Cuando el virus SARS-CoV-2 se convirtió en una pandemia mundial a principios de 2020, sabiendo que pueden tener propiedades antivirales, comenzó a detectarsu antigua colección, primero en células con colaboradores de Sorrento Therapeutics y The University of Texas Medical Branch, y luego, después de ver resultados prometedores, trabajando con el inmunólogo de Scripps Research John Teijaro, PhD, quien realizó estudios con roedores.
Un compuesto se destacó. Apodado simplemente "No. 11", se diferencia de los medicamentos comerciales para la tenia en aspectos clave, incluida su capacidad para pasar más allá del intestino y ser absorbido en el torrente sanguíneo, y sin la preocupante toxicidad.
"La niclosamida está básicamente restringida en la vía digestiva, y eso tiene sentido, porque ahí es donde residen los parásitos", dice Janda. "Por esa razón, la simple reutilización de un fármaco para un tratamiento COVID sería contradictorio, ya que desea algo que esté fácilmente biodisponible, pero no posee la toxicidad sistémica que tiene la niclosamida ".
Aproximadamente el 80 por ciento de la salicilanilida 11 pasó al torrente sanguíneo, en comparación con aproximadamente el 10 por ciento del fármaco antiparasitario niclosamida, que recientemente ha entrado en ensayos clínicos como tratamiento para COVID-19, dice Janda.
Los experimentos mostraron que de las muchas salicilanilidas modificadas que había construido en su laboratorio, el No. 11 afectó las infecciones por coronavirus pandémico de dos maneras. Primero, interfirió con la forma en que el virus depositaba su material genético en las células infectadas, un proceso llamado endocitosis.La endocitosis requiere que el virus forme un paquete basado en lípidos alrededor de los genes virales. El paquete ingresa a la célula infectada y se disuelve, por lo que la maquinaria de construcción de proteínas de la célula infectada puede leerlo y producir nuevas copias virales.disolución.
"El mecanismo antiviral del compuesto es la clave", dice Janda. "Bloquea el material viral para que no salga del endosoma y simplemente se degrada. Este proceso no permite que se produzcan nuevas partículas virales tan fácilmente".
Es importante destacar que debido a que actúa dentro de las células en lugar de sobre picos virales, las preguntas sobre si funcionaría en nuevas variantes como Delta y Lambda no son una preocupación, agrega.
"Este mecanismo no depende de la proteína del pico del virus, por lo que estas nuevas variantes que surgen no nos relegarán a encontrar nuevas moléculas como es el caso de las vacunas o los anticuerpos", dice Janda.
Además, el No. 11 ayudó a calmar la inflamación potencialmente tóxica en los animales de investigación, dice Janda, lo que podría ser importante para tratar la dificultad respiratoria aguda asociada con infecciones por COVID potencialmente mortales. Redujo los niveles de interleucina 6, una proteína de señalización que esun contribuyente clave de la inflamación que generalmente se encuentra en las etapas avanzadas de COVID-19.
Se necesitan con urgencia mejores medicamentos contra el COVID-19, ya que las nuevas variantes altamente infecciosas provocan nuevas oleadas de enfermedad y muerte en todo el mundo. Pero Janda dice que la salicilanilida n. ° 11 se creó mucho antes de la pandemia.
Después de luchar contra una infección bacteriana desagradable llamada Clostridioides difficile hace unos 10 años, vio una clara necesidad de mejores opciones de tratamiento. Cepas de multirresistentes C. difficile se han convertido en una de las principales causas de brotes de enfermedades diarreicas resistentes a los medicamentos en las instituciones de atención de la salud de todo el mundo y entre las personas que usan antibióticos. Como directora del Worm Institute, que se centró en las infecciones parasitarias, Janda estaba muy familiarizada con las salicilanilidas y conocía suspropiedades antimicrobianas. Su laboratorio creó una "biblioteca" de salicilanilidas modificadas, varias de las cuales mostraron una gran eficacia contra C. difficile , y la colección fue posteriormente autorizada por la empresa farmacéutica Sorrento Therapeutics. Entre ellos se encontraba la salicilanilida 11.
"La salicilanilida 11 en realidad se colocó en un segundo plano en mi laboratorio contra C. difficile porque no está tan restringido como nos gustaría ", dice Janda." Pero la salicilanilida 11 tiene muchas cosas realmente positivas como potencial terapéutico para el COVID ".
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