Investigadores de UT Southwestern han identificado una proteína inmunitaria ligada a la rara condición neurodegenerativa conocida como enfermedad de Niemann-Pick tipo C. El hallazgo, realizado en modelos de ratón y publicado en línea en Naturaleza , podría ofrecer un nuevo y poderoso objetivo terapéutico para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, una afección que se identificó hace más de un siglo pero que aún carece de tratamientos efectivos.
"La enfermedad de Niemann-Pick nunca se ha considerado un trastorno inmunológico", dice el líder del estudio Nan Yan, Ph.D., profesor asociado de inmunología y microbiología. "Estos hallazgos lo ponen bajo una luz completamente nueva".
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C, que afecta aproximadamente a 1 de cada 150.000 personas en todo el mundo, se ha considerado durante mucho tiempo una enfermedad del metabolismo y la distribución del colesterol, un tema bien estudiado en UT Southwestern, donde los profesores Michael Brown, MD y JosephGoldstein, MD, ganó el Premio Nobel en 1985 por su descubrimiento de los receptores de lipoproteínas de baja densidad LDL, que condujeron al desarrollo de medicamentos con estatinas.
Cuando se muta el gen Npc1, el colesterol no se envía a las células donde se necesita, lo que provoca la disminución progresiva de las capacidades motoras e intelectuales que caracterizan a Niemann-Pick. El laboratorio de Yan, que no estudia el metabolismo del colesterol, hizo su descubrimiento poroportunidad mientras investiga una proteína inmunológica conocida como STING, abreviatura de estimulador de genes de interferón.
STING es una parte fundamental de la defensa del cuerpo contra los virus, y generalmente se basa en otra proteína conocida como GMP-AMP sintasa cíclica cGAS para detectar el ADN y activar genes inmunes para combatir los invasores virales. La enzima cGAS fue identificada en UTDel suroeste.
STING viaja a diferentes orgánulos para realizar diversas tareas antes de terminar en lisosomas, que sirven como vertederos de basura celular. La eliminación de STING es fundamental para una respuesta inmune adecuada, explica Yan; la investigación de su laboratorio y otros han demostrado que cuando STINGno se descarta adecuadamente, continúa enviando señales a las células inmunes, lo que lleva a una variedad de afecciones autoinmunes.
Para determinar qué proteínas interactúan con STING a medida que viaja a través de las células, Yan y sus colegas usaron una técnica llamada etiquetado de proximidad, que hace que otras proteínas alrededor de una proteína de interés brillen. Después de analizar sus datos, el equipo de Yan se sorprendió al descubrir queSTING interactúa con una proteína que se encuentra en la superficie de los lisosomas y es producida por el gen Npc1.
Debido a que STING nunca había estado implicado en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, Yan y su equipo investigaron si podría desempeñar un papel. Los investigadores eliminaron el gen de STING de ratones en los que también se había eliminado el gen Npc1. Por lo general, la eliminación de Npc1causa problemas progresivos en la función motora, pero los animales con los genes Npc1 y Sting eliminados se mantuvieron sanos.
Investigaciones posteriores sugirieron que la proteína producida por Npc1 tiene un sitio de unión para STING que le permite ingresar a los lisosomas para su eliminación. Cuando falta la proteína producida por Npc1, STING permanece en las células, propagando la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Cuando Yany sus colegas analizaron células de pacientes humanos con enfermedad de Niemann-Pick tipo C, encontraron que varios genes estimulantes del sistema inmunológico estaban hiperactivos, como se esperaría si la eliminación de STING fuera defectuosa.
Además, Yan descubrió que la señalización de STING se activa independientemente de cGAS en la enfermedad de Niemann-Pick. Esto amplía la biología de STING más allá de su función convencional en la defensa del huésped contra la infección.
Yan dice que su laboratorio y otros están investigando el uso de medicamentos experimentales que inhiben el STING para tratar diversas afecciones autoinmunes. Estos compuestos también pueden ser útiles para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.
"Si podemos demostrar que estos compuestos son eficaces en nuestros modelos animales", dice Yan, "es posible que podamos ofrecer una terapia eficaz a los pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick".
Otros investigadores de UTSW que contribuyeron a este estudio incluyen a Ting-Ting Chu, Xintao Tu, Kun Yang, Jianjun Wu, Joyce J. Repa y una variedad de otros expertos de UT Southwestern en neurociencia y biología del colesterol. Este estudio también se basó en técnicasapoyo de las instalaciones de Microscopía Cerebral Completa, Núcleo de Proteómica, Núcleo de Imágenes de Células Vivas y Núcleo Transgénico de UTSW.
Este trabajo cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas, el Fondo Burroughs Wellcome y la Fundación de Investigación Médica Ara Parseghian.
Brown, profesor regental, ostenta la cátedra distinguida WA Monty Moncrief en investigación sobre colesterol y arteriosclerosis y la cátedra Paul J. Thomas en medicina. Goldstein, profesora regental, ostenta la distinción Julie and Louis A. Beecherl, Jr.Cátedra de Investigación Biomédica y Cátedra Paul J. Thomas de Medicina. Yan es Rita C. y William P. Clements, Jr. Scholar in Medical Research.
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