Uno de los principales desafíos en la terapia moderna contra el cáncer es la respuesta adaptativa de las células cancerosas a las terapias dirigidas: inicialmente, estas terapias son muy a menudo efectivas, luego se produce una resistencia adaptativa que permite que las células tumorales proliferen nuevamente. Aunque esta respuesta adaptativa es teóricareversible, tal reversión se ve obstaculizada por numerosos mecanismos moleculares que permiten que las células cancerosas se adapten al tratamiento. El análisis de estos mecanismos está limitado por la complejidad de las relaciones de causa y efecto que son extremadamente difíciles de observar in vivo en muestras tumorales.Para superar este desafío, un equipo de la Universidad de Ginebra UNIGE y los Hospitales Universitarios de Ginebra HUG, Suiza, ha utilizado la teoría de la información por primera vez, con el fin de objetivar in vivo las regulaciones moleculares en juego en elmecanismos de la respuesta adaptativa y su modulación mediante una combinación terapéutica. Estos resultados se publican en la revista neoplasia .
La respuesta adaptativa limita la eficiencia de las terapias dirigidas utilizadas para combatir el desarrollo de tumores: después de una fase de tratamiento eficaz que reduce el tamaño del tumor, se produce una adaptación a la molécula utilizada que permite que las células tumorales proliferen nuevamente ". Ahora sabemos queesta resistencia al tratamiento tiene un gran componente reversible que no implica mutaciones, que son un proceso irreversible ”, explica Rastine Merat, investigadora del Departamento de Patología e Inmunología de la Facultad de Medicina de la UNIGE, jefa de la Unidad de Onco-Dermatología.en el HUG y el investigador principal del estudio.
Investigación enfrentada a la complejidad de las regulaciones biológicas
Para prevenir la resistencia a las terapias dirigidas, los científicos deben comprender los mecanismos moleculares de la respuesta adaptativa. "Estos mecanismos pueden implicar variaciones en la expresión génica, por ejemplo", explica Rastine Merat. Entonces es necesario modificar o prevenir estosvariaciones mediante una combinación terapéutica que bloquea las consecuencias o incluso las previene. Queda un desafío: la descripción de estos mecanismos y su modulación bajo el efecto de una combinación terapéutica se realiza muy a menudo en células cultivadas aisladas y no validadas en tejido tumoral"Esto se debe fundamentalmente a la dificultad de objetivar estos mecanismos, que pueden ocurrir de manera transitoria y solo en una minoría de células de los tejidos tumorales, y sobre todo que involucran relaciones de causa y efecto no lineales", explicael investigador de Ginebra.
Aplicación de la teoría de la información a los tumores
Para contrarrestar estas dificultades, al equipo de UNIGE y HUG se les ocurrió la idea de utilizar la teoría de la información, más específicamente cuantificando la información mutua. Este enfoque se ha utilizado anteriormente en biología, principalmente para cuantificar la señalización celular y comprender las redes de regulación genética ".Este método estadístico permite vincular dos parámetros involucrados en un mecanismo midiendo la reducción de la incertidumbre de uno de los parámetros cuando se conoce el valor del otro parámetro ", simplifica Rastine Merat.
Prácticamente, los científicos proceden paso a paso: toman biopsias de tumores en este caso melanomas en un modelo de ratón en diferentes etapas de su desarrollo durante la terapia. Usando análisis inmunohistoquímicos, es decir, secciones tumorales, miden, usando unenfoque automatizado, la expresión de proteínas involucradas en el mecanismo en juego en la respuesta adaptativa. "El enfoque matemático propuesto es fácilmente aplicable a técnicas de rutina como la inmunohistoquímica y permite validar in vivo la relevancia de los mecanismos en estudio, incluso siocurren en una minoría de células y de manera transitoria ", explica el investigador ginebrino. Así, los científicos no solo pueden validar en el organismo los mecanismos moleculares que están estudiando, sino también el impacto de combinaciones terapéuticas innovadoras que resultan de la comprensión deestos mecanismos ". De manera similar, podríamos utilizar este enfoque en ensayos terapéuticos como un marcador predictivo de respuesta a combinaciones terapéuticasque buscan prevenir la resistencia adaptativa ", continúa.
Un método adecuado para todos los tipos de cáncer
"Este método, desarrollado en un modelo de melanoma, podría aplicarse a otros tipos de cáncer para los que ocurren los mismos problemas de resistencia adaptativa a las terapias dirigidas y para los cuales se están desarrollando enfoques de terapia combinada basados en la comprensión de los mecanismos involucrados,"concluye Rastine Merat.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Ginebra . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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