Una terapia génica para el dolor crónico podría ofrecer una alternativa más segura y no adictiva a los opioides. Investigadores de la Universidad de California en San Diego desarrollaron la nueva terapia, que actúa reprimiendo temporalmente un gen involucrado en la detección del dolor. Aumentó la tolerancia al dolor enratones, redujeron su sensibilidad al dolor y proporcionaron meses de alivio del dolor sin causar entumecimiento.
Los investigadores informan sus hallazgos en un artículo publicado el 10 de marzo en Medicina traslacional científica .
La terapia génica podría usarse para tratar una amplia gama de afecciones de dolor crónico, desde dolor lumbar hasta trastornos raros de dolor neuropático, afecciones para las cuales los analgésicos opioides son el estándar de atención actual.
"Lo que tenemos ahora no funciona", dijo la primera autora Ana Moreno, alumna de bioingeniería de la Facultad de Ingeniería Jacobs de UC San Diego. Los opioides pueden hacer que las personas sean más sensibles al dolor con el tiempo, lo que las lleva a depender cada vez másdosis. "Existe una necesidad desesperada de un tratamiento que sea eficaz, duradero y no adictivo".
La idea de un tratamiento de este tipo surgió cuando Moreno era un estudiante de doctorado en el laboratorio del profesor de bioingeniería Prashant Mali de UC San Diego. Mali había estado investigando la posibilidad de aplicar enfoques de terapia génica basados en CRISPR a enfermedades humanas raras y comunesEl proyecto de Moreno se centró en explorar posibles vías terapéuticas. Un día, encontró un artículo sobre una mutación genética que hace que los humanos no sientan dolor. Esta mutación inactiva una proteína en las neuronas transmisoras del dolor en la médula espinal, llamada NaV1.7.En las personas que carecen de NaV1.7 funcional, las sensaciones como tocar algo caliente o punzante no se registran como dolor. Por otro lado, una mutación genética que conduce a la sobreexpresión de NaV1.7 hace que las personas sientan más dolor.
Cuando Moreno leyó esto, hizo clic. "Al apuntar a este gen, podríamos alterar el fenotipo del dolor", dijo. "Lo que también es genial es que este gen solo está involucrado en el dolor. No se han observado efectos secundarios graves.con esta mutación. "
terapia génica no permanente
Moreno había estado trabajando en la represión de genes utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR como parte de su disertación. Específicamente, estaba trabajando con una versión de CRISPR que usa lo que se llama Cas9 "muerto", que carece de la capacidad de cortar ADN. En cambio,se adhiere a un gen objetivo y bloquea su expresión.
Moreno vio la oportunidad de utilizar este enfoque para reprimir el gen que codifica el NaV1.7. Señala un atractivo de este enfoque: "No está eliminando ningún gen, por lo que no hay cambios permanentes en el genoma."No quiero perder permanentemente la capacidad de sentir dolor", dijo. "Una de las mayores preocupaciones con la edición de genes CRISPR son los efectos fuera del objetivo. Una vez que se corta el ADN, eso es todo. No se puede volver atrás. Con Cas9 muerto, no estamos haciendo algo irreversible ".
Mali, quien es coautor principal del estudio, dice que este uso de Cas9 muerto abre la puerta al uso de la terapia génica para atacar enfermedades comunes y dolencias crónicas.
"En algunas enfermedades comunes, el problema es que un gen se está expresando incorrectamente. No desea apagarlo por completo", dijo. "Pero si pudiera rechazar la dosis de ese gen, podría traerloa un nivel en el que no sea patógeno. Eso es lo que estamos haciendo aquí. No eliminamos por completo el fenotipo del dolor, lo atenuamos ".
Moreno y Mali cofundaron la empresa derivada Navega Therapeutics para trabajar en la traducción de este enfoque de terapia génica, que desarrollaron en UC San Diego, a la clínica. Se unieron a Tony Yaksh, un experto en sistemas del dolor y profesor deanestesiología y farmacología en la Facultad de Medicina de UC San Diego. Yaksh es asesor científico de Navega y coautor principal del estudio.
primeros estudios de laboratorio
Los investigadores diseñaron un sistema CRISPR / Cas9 muerto para apuntar y reprimir el gen que codifica para NaV1.7. Administraron inyecciones espinales de su sistema a ratones con dolor inflamatorio e inducido por quimioterapia. Estos ratones mostraron umbrales de dolor más altos que los ratones queno recibieron la terapia génica; fueron más lentos para retirar una pata de los estímulos dolorosos calor, frío o presión y pasaron menos tiempo lamiendo o sacudiendo después de haber sido lastimados.
El tratamiento se probó en varios momentos. Seguía siendo eficaz después de 44 semanas en los ratones con dolor inflamatorio y 15 semanas en los que tenían dolor inducido por la quimioterapia. La duración aún se está probando, dijeron los investigadores, y se espera queser duraderos. Además, los ratones tratados no perdieron la sensibilidad ni mostraron ningún cambio en la función motora normal.
Para validar sus resultados, los investigadores realizaron las mismas pruebas utilizando otra herramienta de edición de genes llamada proteínas de dedos de zinc. Es una técnica más antigua que CRISPR, pero hace el mismo trabajo. Aquí, los investigadores diseñaron dedos de zinc que se unen de manera similar al gen.diana y bloquea la expresión de NaV1.7. Las inyecciones espinales de los dedos de zinc en ratones produjeron los mismos resultados que el sistema Cas9 muerto con CRISPR.
"Estábamos emocionados de que ambos enfoques funcionaran", dijo Mali. "La belleza de las proteínas con dedos de zinc es que están construidas sobre el andamio de una proteína humana. El sistema CRISPR es una proteína extraña que proviene de bacterias, por lo que podríacausar una respuesta inmune. Por eso también exploramos los dedos de zinc, por lo que tenemos una opción que podría ser más traducible a la clínica ".
Los investigadores dicen que esta solución podría funcionar para una gran cantidad de afecciones de dolor crónico que surgen de una mayor expresión de NaV1.7, incluida la polineuropatía diabética, eritromelalgia, ciática y osteoartritis. También podría brindar alivio a los pacientes sometidos a quimioterapia.
Y debido a sus efectos no permanentes, esta plataforma terapéutica podría abordar una necesidad mal satisfecha de una gran población de pacientes con condiciones de dolor de larga duración semanas a meses pero reversibles, dijo Yaksh.
"Piense en el joven atleta o guerrero herido en el que el dolor puede desaparecer con la cicatrización de la herida", dijo. "No quisiéramos eliminar permanentemente la capacidad de sentir dolor en estas personas, especialmente si tienen una vida largaEste enfoque CRISPR / Dead Cas9 ofrece a esta población una intervención terapéutica alternativa, que es un paso importante en el campo del manejo del dolor ".
Los investigadores de UC San Diego y Navega trabajarán a continuación en la optimización de ambos enfoques CRISPR y dedos de zinc para apuntar al gen humano que codifica el NaV1.7. A continuación, se realizarán ensayos en primates no humanos para evaluar la eficacia y la toxicidad. Investigadoresespera solicitar una IND y comenzar los ensayos clínicos en humanos en un par de años.
Este trabajo fue apoyado por los Fondos Institucionales de UC San Diego y los Institutos Nacionales de Salud subvenciones R01HG009285, RO1CA222826, RO1GM123313, R43CA239940, R43NS112088, R01NS102432, R01NS099338.
Divulgación: Ana Moreno, Fernando Alemán, Prashant Mali y Tony Yaksh tienen un interés financiero en Navega Therapeutics. Los términos de estos acuerdos han sido revisados y aprobados por la Universidad de California en San Diego de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Liezel Labios. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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