De los nueve tratamientos y preventivos para COVID-19 autorizados para uso de emergencia por la Administración de Alimentos y Medicamentos, tres son medicamentos elaborados a partir de los llamados anticuerpos monoclonales. Dichos medicamentos brindan a los pacientes anticuerpos preparados que neutralizan el virus, sin pasar porproceso más lento y a veces menos eficaz del cuerpo de producir sus propios anticuerpos.
Pero tales terapias se desarrollaron sin información detallada sobre cómo los anticuerpos interactúan con el resto del sistema inmunológico durante el COVID-19. Ante una enfermedad nueva, mortal y de rápida propagación, los diseñadores de fármacos comenzaron a trabajar sin saber si la capacidad de los anticuerpos para activarseuna variedad de células inmunes ayudaría o dificultaría los esfuerzos para controlar la enfermedad. Estas capacidades se conocen colectivamente como funciones efectoras de anticuerpos.
Un nuevo estudio de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha demostrado que las funciones efectoras de los anticuerpos son una parte crucial del tratamiento eficaz de las infecciones por el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, pero sonprescindible cuando los anticuerpos se utilizan para prevenir la infección. Los hallazgos, disponibles en línea en la revista celda , podría ayudar a los científicos a mejorar la próxima generación de medicamentos COVID-19 basados en anticuerpos.
"Algunas de las empresas eliminaron las funciones efectoras de sus anticuerpos, y otras empresas están tratando de optimizar las funciones efectoras", dijo el autor principal Michael S. Diamond, MD, PhD, profesor de medicina Herbert S. Gasser.de estas estrategias está respaldada por datos en el contexto de las infecciones por SARS-CoV-2. Según nuestros hallazgos, si tiene un anticuerpo potencialmente neutralizante sin funciones efectoras y lo administra antes de la infección, como preventivo, probablemente funcionará. Perosi lo administra después de la infección, no funcionará bien; necesita optimizar las funciones efectoras para obtener el máximo beneficio ".
Los anticuerpos tienen la forma de la letra Y. Las puntas de los dos brazos cortos se pueden cambiar casi infinitamente, lo que les da a los anticuerpos la capacidad de reconocer virtualmente cualquier forma molecular. Los brazos cortos se adhieren a moléculas extrañas y se dirigen a ellas para su eliminación. El brazo largo esdonde se ubican las funciones efectoras. Se adhiere a los receptores en las células inmunes, induciéndolas a matar las células infectadas y liberar moléculas que esculpen la respuesta inmunitaria.
Pero este proceso puede salir mal. En un proceso conocido como mejoramiento dependiente de anticuerpos, las interacciones entre el brazo largo de anticuerpos y las células inmunes pueden empeorar algunas infecciones virales, en particular las infecciones por el virus del dengue tropical. Personas que tienen anticuerpos contra una cepadel virus del dengue corren el riesgo de desarrollar una fiebre del dengue potencialmente mortal si se infectan con otra cepa del virus.
Para evitar el peligro de la mejora dependiente de anticuerpos, algunas empresas que desarrollan fármacos COVID-19 basados en anticuerpos cambiaron la secuencia en el brazo largo de los anticuerpos para evitar que interactúen con las células inmunes. Otras empresas tomaron el rumbo opuesto: fortalecer los anticuerposfunciones efectoras para aumentar potencialmente la potencia de sus medicamentos.
Para determinar el papel de las funciones efectoras de anticuerpos en COVID-19, Diamond y sus colegas, incluida la primera autora Emma Winkler, estudiante de doctorado en el laboratorio de Diamond, y el coautor principal James E. Crowe Jr., MD, de VanderbiltUniversity Medical Center, comenzó con un anticuerpo que es muy eficaz para reconocer y neutralizar el SARS-CoV-2. Eliminaron las funciones efectoras del anticuerpo mutando su brazo largo para que no pudiera estimular las células inmunes.
Los investigadores dieron a grupos separados de ratones el anticuerpo original o mutado del SARS-CoV-2, o un anticuerpo placebo que no reconoce el SARS-CoV-2. Los anticuerpos se administraron a los animales un día antes de que fueran infectados a través delnariz con el virus que causa COVID-19. Independientemente de si las funciones efectoras de los anticuerpos estaban intactas, los anticuerpos del SARS-CoV-2 protegieron a los ratones contra la enfermedad. Los ratones que habían recibido cualquiera de los anticuerpos del SARS-CoV-2 perdieron menospeso y tenían niveles más bajos de virus en sus pulmones que los que recibieron el anticuerpo placebo. Es importante destacar que no hubo signos de aumento de la enfermedad dependiente de anticuerpos.
Luego, los investigadores investigaron si las funciones efectoras de los anticuerpos son necesarias para el tratamiento después de la infección. Le dieron a los ratones el virus que causa COVID-19 y los trataron uno, dos o tres días después con los anticuerpos originales o mutados del SARS-CoV-2.o un anticuerpo placebo. En comparación con el placebo, el anticuerpo SARS-CoV-2 original protegía a los ratones contra la pérdida de peso y la muerte, pero el que no tenía funciones efectoras no lo hizo.
Experimentos adicionales con diferentes anticuerpos con y sin funciones efectoras, y en un animal diferente, hámsteres, arrojaron el mismo resultado: las funciones efectoras son una parte indispensable del tratamiento eficaz con anticuerpos para COVID-19.
Se están desarrollando algunos medicamentos a base de anticuerpos para COVID-19 como preventivos para su uso en entornos de alto riesgo, como los hogares de ancianos. Pero la mayoría de estos medicamentos están orientados al tratamiento de personas que ya están infectadas. Con ese fin, optimizar las funciones efectoras de los anticuerpospodría ser la clave para fabricar un fármaco potente, dijo Diamond. Como parte de este estudio, los investigadores descubrieron que la pérdida de funciones efectoras cambiaba los tipos de células inmunitarias que se reclutaban para combatir la infección y cómo se comportaban.
"'Funciones efectoras' se refiere a un conjunto complejo de interacciones entre anticuerpos y otros elementos del sistema inmunológico", dijo Diamond, quien también es profesor de microbiología molecular y de patología e inmunología.aumentan ciertos tipos de funciones efectoras, y algunas pueden ser dañinas para la respuesta inmune mientras que otras pueden ser beneficiosas. Hay muchos matices. Todavía estamos aprendiendo cómo aprovechar las funciones efectoras para que obtenga lo que desea pero no lo que noquerer."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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