Los científicos del Instituto Wistar descubrieron que Early Growth Response 1 EGR1, una proteína que activa y desactiva genes específicos durante el desarrollo de las células sanguíneas, inhibe la expresión de genes proinflamatorios en los macrófagos. Como parte de su función para proteger el cuerpocontra patógenos, los macrófagos juegan un papel importante en el inicio, mantenimiento y resolución de la inflamación. El descubrimiento amplía la comprensión de cómo los macrófagos se activan y desactivan en el proceso inflamatorio, que es crítico en muchas condiciones normales y patológicas. Estos hallazgos fueron publicadosen línea en la revista avances científicos .
"Al profundizar la comprensión del papel de EGR1, arrojamos luz sobre el proceso fundamental de maduración de los macrófagos, que es necesario para muchos aspectos de la respuesta inmune, incluida la inflamación", dijo Alessandro Gardini, Ph.D., profesor asistente enel Programa de Regulación y Expresión Genética del Instituto Wistar y autor principal del estudio. "Nuestros datos sugieren que EGR1 actúa como un regulador maestro de la inflamación en los macrófagos".
Los macrófagos son células inmunes especializadas que eliminan sustancias extrañas, restos celulares y células cancerosas. Su maduración de múltiples pasos a partir de células progenitoras en la médula ósea requiere la acción concertada de factores de transcripción críticos que regulan la expresión de genes específicos. EGR1 es uno de estosfactores, pero su función seguía siendo esquiva.
En respuesta al daño tisular y la infección, los glóbulos blancos del sistema inmunológico llamados monocitos pueden abandonar el torrente sanguíneo e infiltrarse en los tejidos, donde se someten a un elaborado programa de desarrollo y maduran en macrófagos. Los macrófagos tienen la capacidad de "comer" patógenos, promoverinflamación y provocan respuestas inmunitarias específicas de patógenos.
Los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso de maduración no están bien definidos. Se pensó que el mismo conjunto de factores de transcripción que actúan en el desarrollo temprano de los monocitos está involucrado en la conversión de los monocitos en macrófagos.
Gardini y sus colegas utilizaron un modelo para recrear la diferenciación de monocitos a macrófagos in vitro y realizaron un análisis genómico sistemático del papel de EGR1 en este proceso. Encontraron que EGR1 se une a diferentes regiones reguladoras de ADN en macrófagos de diferenciación tardía en lugar decélulas progenitoras que se diferencian en monocitos.
El laboratorio descubrió anteriormente un mecanismo por el cual EGR1 regula la expresión génica en monocitos y macrófagos al interactuar con potenciadores. Estas son secuencias de ADN reguladoras cortas que, cuando se unen a factores de transcripción específicos, aumentan la expresión de los genes asociados.
En el nuevo estudio, los investigadores encontraron que EGR1 reprime los potenciadores inflamatorios en macrófagos maduros y en desarrollo, atenuando su activación y la respuesta inmune.
"Nuestros resultados sugieren que el papel de EGR1 en la modulación de la inflamación puede extenderse más allá del desarrollo de las células sanguíneas y ser relevante para el control de la inflamación en condiciones de salud y enfermedad", dijo Avery Zucco, Ph.D., investigador postdoctoral en elLaboratorio Gardini y co-primer autor del estudio.
Coautores: Marco Trizzino coautor principal, Sandra Deliard, Fang Wang, Elisa Barbieri, Filippo Veglia y Dmitry Gabrilovich de Wistar.
Trabajo apoyado por: Subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud NIH R01 HL141326 y T32 CA009171; subvenciones de la Sociedad Estadounidense del Cáncer RSG-18-157-01-DMC y la Fundación G. Harold y Leila Y. Mathers. Apoyopara las instalaciones del Instituto Wistar fue proporcionada por la Beca de Apoyo del Centro de Cáncer P30 CA010815.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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