Las proteínas del factor de transcripción son los interruptores de luz del genoma humano. Al unirse al ADN, ayudan a "encender" o "apagar" los genes e iniciar el importante proceso de copiar el ADN en una plantilla de ARN que actúa como modelo para una nuevaproteína.
Al elegir qué genes activan, los factores de transcripción determinan qué habitaciones de la casa están iluminadas y cuáles no, o más bien, qué componentes del genoma de una persona están activados.
Un equipo de investigadores de Duke ha descubierto que los factores de transcripción tienden a unirse fuertemente a secciones de ADN "no coincidentes", secciones del código que no se copiaron correctamente. La fuerte unión de factores de transcripción a secciones no coincidentes de ADN regulador podría seruna forma en que las mutaciones aleatorias se convierten en un problema que conduce a enfermedades, incluido el cáncer.
Los hallazgos aparecen el 21 de octubre en la revista Naturaleza .
La mayoría de las veces, la replicación del ADN en el cuerpo transcurre sin problemas, con nucleótidos que bloquean los brazos con su par de bases complementarias y marchan a través del ciclo juntos en la forma prevista de AT y CG. Sin embargo, como lo describe Gordan, "ninguna polimerasa es perfecta".y de vez en cuando, un nucleótido se emparejará con el socio equivocado, lo que resultará en un desajuste.
Al pipetear proteínas de factores de transcripción en portaobjetos previamente borrados con miles de muestras de moléculas de ADN, un equipo de investigación dirigido por la bióloga computacional de Duke Raluca Gordan Ph.D., demostró que las proteínas tenían un vínculo más fuerte con las secciones de ADN con la base no coincidentepares que con aquellos con pares de bases perfectamente emparejados, o estructura de ADN "normal".
¿Pero qué hace que estos 'errores' sean un sitio de unión atractivo para las proteínas del factor de transcripción? Para obtener información, Gordan, profesor asociado en el Departamento de Bioestadística y Bioinformática y el Departamento de Ciencias de la Computación, se acercó a Hashim Al-Hashimi, Ph.D., profesor de bioquímica James B. Duke y experto en estructura y dinámica del ADN que trabaja al otro lado de la calle.
Al-Hashimi estudia los ácidos nucleicos ADN y ARN y sus interacciones con proteínas y moléculas pequeñas, con la idea de que el aspecto y el movimiento de estas biomoléculas es tan importante para su función como sus propiedades químicas.
Al observar los resultados experimentales, Gordan y Al-Hashimi llegaron a la conclusión de que la fuerte interacción entre las proteínas del factor de transcripción y el ADN no coincidente tiene mucho que ver con la pereza. Cuando una proteína del factor de transcripción se une al ADN, debe gastar energía en distorsionarel sitio, por ejemplo, doblando el ADN a su voluntad. Sin embargo, las secciones de ADN que no coinciden ya están distorsionadas, por lo que la proteína del factor de transcripción tiene que hacer menos trabajo.
"Ahí es cuando el factor de transcripción no necesita pagar esa penalización energética" para hacer el trabajo, dijo Gordan.
"Si alguna vez queremos lograr una comprensión profunda y predictiva de cómo las proteínas en las células reconocen el ADN, debemos ir más allá de la descripción convencional en términos de estructuras estáticas y avanzar hacia la descripción tanto del ADN como de las moléculas de proteína que se unen aen términos de estructuras dinámicas que tienen diferentes preferencias para adoptar una amplia gama de formas ", dijo Al-Hashimi.
Gordan dijo que en el futuro, el equipo espera comprender cómo esta interacción se relaciona con el desarrollo de la enfermedad. Si un par de bases no coincidentes, unido fuertemente por un factor de transcripción, pasa por el ciclo de replicación del ADN sin ser reparado por otro tipo de proteína -- conocida como enzima reparadora - puede convertirse en una mutación, y las mutaciones pueden conducir a enfermedades genéticas como cáncer y neurodegeneración.
"Ahora estamos convencidos de que las interacciones entre los factores de transcripción y los desajustes son realmente fuertes", dijo. "Así que el siguiente paso es comprender lo que esto significa para la célula".
"Ya sabemos que las regiones reguladoras del genoma albergan más mutaciones de cáncer de las esperadas por casualidad. Simplemente no sabemos por qué. Las fuertes interacciones entre los factores de transcripción y los desajustes de ADN, que podrían interferir con la reparación de los desajustes, proporcionan una novedosamecanismo de acumulación de mutaciones en el ADN regulador. "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Duke . Original escrito por Lindsay Key. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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