Un fármaco en investigación que se dirige a un instigador de la proteína TDP-43, un sello bien conocido de la esclerosis lateral amiotrófica ELA y la demencia frontotemporal FTD, puede reducir la acumulación de proteínas y el deterioro neurológico asociado con estos trastornos, sugiere unestudio preclínico de investigadores de Penn Medicine y Mayo Clinic. Los resultados se publicaron en Medicina traslacional científica .
El trabajo muestra, por primera vez, cómo las proteínas poli GR repetición de glicina-arginina tóxicas producidas por el gen C9orf72 mutado estimulan la aglutinación de TDP-43 que se encuentra en la ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, y FTDEn un modelo de ratón, los investigadores también muestran que el tratamiento con un fármaco en proceso conocido como oligonucleótido antisentido ASO redujo los niveles de poli GR, grupos de TDP-43 y la neurodegeneración junto con él.
"Una causa genética común de ELA y FTD es una expansión repetida en el gen C9orf72, que de alguna manera conduce a la agregación de TDP-43 en neuronas en degeneración, pero lo que no estaba claro hasta ahora era cómo estaban conectados esos dos", dijo el co-seniorel autor James Shorter, PhD, profesor de Bioquímica y Biofísica en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. "Descubrimos que el TDP-43 se agrega mucho más rápidamente si estas proteínas poli GR tóxicas están presentes, lo que sugiere un vínculo directoentre la mutación, poli GR y TDP-43. "
ALS es la degeneración progresiva de las neuronas motoras que controlan los músculos, el habla y la capacidad de respirar de las personas. La FTD, la forma más común de demencia en personas menores de 60 años, da como resultado daños en los lóbulos anterior temporal y / o frontal del cerebro.; a medida que avanza, se vuelve cada vez más difícil para las personas funcionar e incluso cuidar de sí mismas.
"Este hallazgo presenta un objetivo terapéutico potencial emocionante para tratar estas enfermedades debilitantes al reducir los niveles de poli GR", agregó Hana Odeh, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio Shorter y coprimera autora.
Después de que los investigadores del laboratorio Shorter demostraran el papel de las proteínas poli GR en la acumulación de TDP-43 a nivel de proteínas, sus colegas de Mayo Clinic en Jacksonville, Florida, estudiaron las interacciones tanto en células humanas como en ratones para respaldar laHallazgo inicial de laboratorio en Penn. Los coautores principales de Mayo Clinic incluyen a Yongjie Zhang, PhD, profesor asistente de Neurociencia, y Leonard Petrucelli, PhD, Ralph B. y Ruth K. Abrams, Profesor de Neurociencia en la Facultad de Medicina de Mayo Clinic yCiencias.
Demostraron en una serie de experimentos complementarios, incluida la tinción de inmunofluorescencia y la microscopía inmunoelectrónica, que el poli GR en células humanas por sí solo puede secuestrar proteínas TDP-43 y, al hacerlo, inducir la formación de densos grupos de proteínas.Luego se demostró el mecanismo en un modelo de ratón.
Vale la pena señalar, dijeron los investigadores, que la carga de TDP-43 y poli GR se correlaciona con la neurodegeneración en pacientes observada en estudios anteriores: cuanto más altos son los niveles de proteína, peor es la función neurológica, lo que proporciona más evidencia de que lados proteínas están conspirando.
A continuación, el equipo administró un fármaco ASO conocido como c9ASO, que se está investigando en ensayos clínicos, en los cerebros de ratones de tres meses que expresan la expansión repetida que causa ELA / FTD y descubrió que había disminuido los niveles detanto agregados de poli GR como de TDP-43. Se ha demostrado que c9ASO apaga las expansiones repetidas en el gen C9orf72 y reduce el poli GR, pero esta es la primera vez que se ha demostrado que reduce la aglutinación de TDP-43.
Para evaluar la capacidad neuroprotectora del fármaco, los investigadores examinaron la cantidad de neuronas y neurofilamento de luz plasmática NFL, un biomarcador conocido de neurodegeneración en pacientes, en ratones tratados. El fármaco previno la reducción de neuronas corticales y la disminución de los niveles plasmáticos de NFL, encontraron, sugiriendo que el medicamento ayudó a conferir neuroprotección. "Si eso se extiende a los pacientes, el nivel de NFL en plasma proporciona una forma de rastrear qué tan efectivo es su tratamiento", dijo Odeh.
Los investigadores planean estudiar con más detalle cómo interactúan el TDP-43 y el poli GR y otras proteínas tóxicas similares asociadas con el C9orf72 mutado, y realizar más estudios con medicamentos ASO para comprender mejor su papel en la detención de la aglutinación de TDP-43.
"Este emocionante estudio colaborativo prepara el escenario para el trabajo en equipo continuo en este espacio, que considero de gran interés para la comunidad de ALS y FTD", dijo Shorter.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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