Un ataque cardíaco puede dejar partes del corazón permanentemente cicatrizadas y rígidas, lo que resulta en una discapacidad prolongada y una posible progresión hacia la insuficiencia cardíaca. Los científicos han estudiado varias formas de reparar o regenerar el tejido cardíaco dañado, con un éxito limitado.
Un nuevo estudio del químico de investigación de Scripps, Matthew Disney, PhD, muestra que al apuntar a una biomolécula esencial que surge en el músculo cardíaco defectuoso, es posible que algún día se cure el tejido cardíaco dañado con medicamentos.
En un estudio publicado el lunes en la revista Química de la naturaleza , la colaboración de Disney describe el descubrimiento de los primeros compuestos capaces de reiniciar la producción celular de un factor llamado VEGF-A, abreviatura de factor de crecimiento endotelial vascular A, en modelos celulares. La investigación durante muchos años ha demostrado que el VEGF-A actúa como unseñal a las células madre, lo que hace que reconstruyan los vasos sanguíneos y los músculos en el tejido cardíaco dañado y mejoren el flujo sanguíneo.
Dirigirse a los ARN, el "intermediario" entre los genes y la producción de proteínas, tiene sentido lógico, pero antes se consideró inviable hacerlo con medicamentos. Durante mucho tiempo se pensó que los ARN eran blancos deficientes para fármacos de moléculas pequeñas debido a su composición simple de cuatro bases yforma dinámica. A lo largo de los años, Disney y sus colegas han desarrollado una serie de herramientas informáticas y químicas diseñadas para superar esas barreras.
"Durante un ataque cardíaco, la lesión hace que las proteínas que podrían promover el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos y saludables se silencien", explica Disney. "Analizamos toda la vía para determinar cómo se silencia la proteína y luego usamos esa información para identificarcómo revitalizar su expresión. "
El autor principal Hafeez Haniff, un estudiante graduado de Scripps Research, Florida, analizó la genómica subyacente a la producción de VEGF-A para evaluar los objetivos óptimos de ARN de fármacos, trabajando en colaboración con científicos de AstraZeneca. El equipo seleccionó un precursor de microARN llamado pre-miR-377, descubriendo que actúa como un regulador de intensidad para la producción de VEGF-A en el músculo cardíaco defectuoso.
Luego utilizaron las herramientas químicas y computacionales de Disney, junto con un conjunto diverso de compuestos de la colección de AstraZeneca, en busca de socios químicos capaces de unirse selectivamente a las características estructurales conservadas clave de pre-miR-377.
"Se logra una notable especificidad en el objetivo al combinar el compuesto activo con otras moléculas auxiliares", explica Haniff.
Otras estrategias que se han intentado para impulsar la producción de VEGF-A incluyen la administración del propio VEGF-A o la entrega de ARN mensajero que codifica la proteína.
"Cada uno de estos enfoques utiliza compuestos grandes que pueden tener una distribución limitada a los tejidos enfermos, en comparación con los posibles medicamentos de plomo de moléculas pequeñas que se unen al ARN", dice Disney.
Hasta ahora, el compuesto se ha probado en células, no en modelos de insuficiencia cardíaca de animales completos, señala Disney.
"Entregamos un compuesto de molécula pequeña líder para reprogramar el software de la célula para obligarla a volver a expresar VEGF-A", dice Disney. "Transformar TGP-377 en un medicamento potencial que llegue a los pacientes requerirá mucho más tiempo e investigación."
Disney llamó a su éxito un "caso de prueba" que muestra que es posible desarrollar de manera confiable y predecible compuestos medicinales para objetivos de ARN predefinidos e inducir la producción de proteínas en modelos celulares.
Malin Lemurell de AstraZeneca, lo llama un primer paso potencialmente importante.
"La capacidad de diseñar moléculas pequeñas capaces de interactuar y modular el ARN podría abrir nuevas vías para atacar vías de enfermedades desafiantes que anteriormente se consideraban no farmacológicas", dice Lemurell, director de Química Médica, Investigación y Desarrollo Temprano, Cardiovascular,Renal y metabolismo, investigación y desarrollo de biofarmacéuticos en AstraZeneca. "Esta investigación ha permitido la generación de compuestos de herramientas de calidad que serán útiles para investigar más este modo de acción".
Debido a la selección a gran escala realizada para identificar TGP-377, Disney dice que el grupo expandió 20 veces el conjunto de datos de moléculas pequeñas que se unen al ARN en general, con implicaciones para múltiples enfermedades incurables.
"Hay posibles objetivos de fármacos de ARN para casi todas las enfermedades", dice Disney. "Ahora tenemos una caja de herramientas mucho mayor para buscar moléculas de plomo con potencial medicinal".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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