Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard, el Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad Northwestern han identificado un subtipo de autismo que surge de un grupo de genes que regulan el metabolismo del colesterol y el desarrollo del cerebro.
Los investigadores dicen que sus hallazgos, publicados el 10 de agosto en Medicina natural , puede informar tanto el diseño de terapias dirigidas con precisión para esta forma específica de autismo como mejorar los esfuerzos de detección para diagnosticar el autismo antes.
El equipo identificó las raíces moleculares compartidas entre la disfunción de lípidos y el autismo a través del análisis de ADN de muestras cerebrales, hallazgos que luego confirmaron al examinar los registros médicos de personas con autismo. De hecho, tanto los niños con autismo como sus padres tenían alteraciones pronunciadas en los lípidossangre, mostró el análisis.
Los resultados del estudio, dijeron los investigadores, plantean muchas preguntas; las claves entre ellas son: ¿cómo las alteraciones de los lípidos impulsan la disfunción del neurodesarrollo y la normalización del metabolismo de los lípidos podría afectar los resultados de la enfermedad?
Los nuevos hallazgos preparan el escenario para futuros estudios que respondan estas preguntas y otras.
"Nuestros resultados son una ilustración sorprendente de la complejidad del autismo y el hecho de que el autismo abarca muchas afecciones diferentes que surgen de diferentes causas: genéticas, ambientales o ambas", dijo el investigador principal del estudio Isaac Kohane, presidente del Departamento deInformática Biomédica en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard. "Identificar las raíces de la disfunción en cada subtipo es fundamental para diseñar tanto tratamientos como herramientas de detección para un diagnóstico correcto y oportuno, esa es la esencia de la medicina de precisión". Un mapa de Google del autismoEl autismo y los trastornos del espectro autista, que se estima que afectan a uno de cada 54 niños en los Estados Unidos, se encuentran entre las condiciones hereditarias más complejas. Miles de variantes genéticas, tanto raras como comunes, han sido implicadas en el autismo, probablemente a través de una intrincada y nointeracción bien conocida entre los factores genéticos y ambientales, tanto antes como después del nacimiento.
Los hallazgos del nuevo estudio no solo subrayan esta complejidad, sino que también demuestran la importancia crítica de definir los diversos subtipos de la afección y desarrollar tratamientos que se dirijan a anomalías específicas de subtipos.
Sin embargo, lograr un nivel significativo de especificidad en el estudio de un trastorno tan complejo como el autismo no es fácil. Para hacerlo, los investigadores utilizaron un enfoque novedoso basado en el entrelazado de múltiples capas de datos, incluida la secuenciación del exoma completo, patrones de expresión de proteínas, registros médicos y reclamos de seguros médicos.
"Piense en un mapa de Google y en cómo superpone varios tipos de información uno encima del otro ciudades, calles, parcelas, uso del suelo, redes eléctricas, elevaciones para una representación más detallada", dijo Yuan Luo, quiencodirigió el estudio con Alal Eran, profesor de pediatría de la Escuela de Medicina de Harvard en el Boston Children's Hospital.
"Esto es lo que hicimos con nuestros datos para obtener una visión completa de los genes que tienen múltiples funciones reguladoras y están implicados en el autismo", dijo Luo, quien comenzó a trabajar en la investigación mientras estaba en el Laboratorio de Inteligencia Artificial y Ciencias de la Computación del MIT y continuóel trabajo en la Universidad Northwestern, donde ahora es profesor asociado de medicina preventiva en la Escuela de Medicina Feinberg.
El equipo comenzó analizando patrones de expresión génica de muestras cerebrales contenidas en dos grandes bancos de cerebros nacionales, centrándose en genes que funcionan en conjunto durante el desarrollo cerebral prenatal y posnatal. Dado que el autismo es cuatro veces más común en hombres que en mujeres,se centraron aún más en los genes que tenían las mayores diferencias entre hombres y mujeres durante el desarrollo. Dentro de ellos, se concentraron en los exones, las partes de los genes que codifican proteínas, para buscar mutaciones que ocurrían con más frecuencia en pacientes con autismo.Este acercamiento progresivo, los investigadores identificaron un nodo de función compartida previamente no reconocido: un grupo de exones que regulan tanto el desarrollo neurológico como el metabolismo de las grasas.
Proteína a persona
Para confirmar si el vínculo molecular entre el autismo y el metabolismo de los lípidos se confirmó en pacientes reales, el equipo recurrió a dos grandes depósitos de registros clínicos. En uno que contenía más de 2,7 millones de registros de pacientes atendidos en el Boston Children's, incluidos más de 25, de00 niños con autismo, los investigadores identificaron alteraciones de lípidos notables en niños con autismo, incluidos cambios en los niveles de colesterol malo LDL, colesterol bueno HDL y triglicéridos.
El otro conjunto de datos contenía registros médicos de más de 34 millones de personas atendidas en múltiples instituciones médicas de EE. UU. De ellas, más de 80,700 personas tenían diagnósticos de autismo. En general, el 6.5 por ciento de las que tenían un diagnóstico de autismo también tenían niveles anormales de lípidos.Las personas con autismo tenían casi el doble de probabilidades de tener resultados anormales en las pruebas de lípidos que las personas sin autismo. También había un vínculo familiar pronunciado. Las madres con anomalías en los lípidos tenían un 16% más de probabilidades de tener un hijo con autismo que las madres sin anomalías en los lípidos. El riesgotener un hijo con autismo entre padres con anomalías de lípidos fue un 13 por ciento mayor que en hombres con niveles normales de lípidos. Y dentro de familias con más de un hijo, los niños diagnosticados con autismo tenían un 76 por ciento más de probabilidades de tener perfiles de lípidos anormales que sus hermanos.
Entre las personas con autismo y niveles anormales de lípidos en sus análisis de sangre, afecciones como la epilepsia, los trastornos del sueño y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad fueron marcadamente más comunes que entre aquellos sin niveles elevados de lípidos, un hallazgo que sugiere que la dislipidemia puede alterar el desarrollo neurológico en general, dijeron los investigadores. Las personas con autismo y dislipidemia también eran más propensas a tener ciertas condiciones hormonales y metabólicas, como anemia, hipotiroidismo y deficiencia de vitamina D.
El vínculo autismo-dislipidemia persistió incluso cuando los investigadores dieron cuenta de la posible influencia de los medicamentos que se usan comúnmente en personas con autismo, algunos de los cuales se sabe que afectan los niveles de lípidos. De hecho, las anomalías de lípidos eran más comunes entre las personas con autismo que eranno tomar tales medicamentos.
El enlace recién descubierto ofrece una explicación molecular a la observación bien establecida de que una mutación en un gen involucrado en el metabolismo del colesterol también se encuentra en personas con síndrome de Rett, un trastorno del desarrollo neurológico estrechamente relacionado con el autismo. Otra observación sorprendente que puede explicarseSegún el vínculo recién descubierto, entre el 50 y el 88 por ciento de los niños que nacen con el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, causado por un defecto en la síntesis de colesterol, también tienen autismo.
Los investigadores dicen que su enfoque, basado en la integración de múltiples modalidades de datos, podría adaptarse a otras condiciones genéticamente complejas similares como una forma de perfilar con precisión subtipos de enfermedades.
Por ejemplo, la capacidad de identificar subtipos de enfermedades en el cáncer en las últimas dos décadas ha impulsado el campo de la oncología y ha llevado al desarrollo de muchos tratamientos específicos contra el cáncer, dijeron los investigadores.
"Nuestros hallazgos pueden ayudar a diseñar tratamientos dirigidos con precisión que se centren en el defecto específico que subyace al desarrollo del autismo relacionado con la dislipidemia", dijo Kohane. "Conceptualmente, este es el mismo marco que podemos aplicar en trastornos del neurodesarrollo hereditarios complejos comoautismo y más allá. Nuestro enfoque multimodal que combina varios tipos de datos demuestra que esto no solo es posible sino inminente ".
Los co-investigadores del estudio incluyeron a Nathan Palmer, Paul Avillach, Ami Levy-Moonshine y Peter Szolovits.
El trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud subvenciones 1R21LM012618, 5UL1TR001422, P50MH106933, U01HG007530, OT3OD025466, OT3HL142480, U54HG007963, 1U01TR002623-01 y 1U54HD090255-01, subvención del Ministerio de Ciencia y Tecnología de IsraelLink Biobank for Health Discovery en Boston Children's. Palmer recibió apoyo financiero de Aetna Life Insurance.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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