La hipermutación es una ocurrencia inusual que puede conducir a muchas mutaciones cercanas a la vez, dañando gravemente nuestro material genético y potencialmente causando cáncer. El tipo más conocido de hipermutación local, llamado lluvia de mutaciones o tormenta, es bastante poco común y conduce a muchasmutaciones acumuladas en un área pequeña, por ejemplo, un solo gen.
Investigadores del Genome Data Science Lab del IRB Barcelona, liderados por el investigador ICREA Fran Supek, han descubierto un nuevo tipo de hipermutación llamada niebla de mutación, que puede generar cientos de mutaciones en cada célula. Estas mutaciones están ampliamente distribuidas, pero se acumulan en elregiones más importantes del genoma, donde residen los genes la llamada eucromatina. El hecho de que estas mutaciones se propaguen explica por qué no han sido detectadas hasta ahora.
Sorprendentemente, los científicos también han identificado que el tipo de hipermutación recién descubierto está relacionado con un proceso normal de reparación del ADN. Cuando las células detectan una falta de coincidencia en su ADN, se someten a una reacción de reparación del ADN para preservar la información genética. Sorprendentemente, estoLa reacción puede acoplarse a la enzima APOBEC, que normalmente utilizan las células humanas para defenderse de los virus y que tiene un papel importante en la lucha contra la hepatitis y el VIH. El trabajo del Genome Data Science Lab indica que, en algunos casos, cuando tanto las enzimas APOBEC comoel proceso de reparación del ADN está activo al mismo tiempo, APOBEC secuestra la reparación del ADN, generando la niebla de mutación.
"Creemos que esta niebla de mutación impulsada por APOBEC tiene un potencial mutagénico que iguala o incluso supera al de los carcinógenos fuertes conocidos, como el humo del tabaco o la radiación ultravioleta", explica Fran Supek. Un trabajo reciente de otros grupos de investigación sugiere queel proceso parece ser más activo en cánceres metastásicos en etapa tardía: ayuda a que el cáncer evolucione, lo que le permite resistir a los medicamentos y la radiación ". Este hallazgo convierte a APOBEC en un objetivo atractivo para el tratamiento del cáncer, eliminando su capacidad para evolucionar y volverse más agresivo", agrega Supek.
El origen de la mitad de las mutaciones en algunos cánceres de pulmón y mama
Un análisis exhaustivo de más de 6.000 genomas de cáncer humano, incluidos tumores de pulmón, tumores de mama y melanomas, entre otros, llevó al hallazgo de que la niebla de mutación es un fenómeno común ". Más de la mitad de todas las mutaciones de APOBEC en algunos pulmones olos cánceres de mama son generados por el mecanismo de hipermutación que hemos encontrado ", dice David Mas-Ponte, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el Genome Data Lab.
Se sabe que algunos tipos de cáncer, como el de cuello uterino o algunos cánceres de cabeza y cuello, se deben a virus. Sin embargo, este estudio ha encontrado mutaciones causadas por este sistema APOBEC no solo en estos tumores sino también en cánceres que sonActualmente no se sabe que esté relacionado con virus. El trabajo adicional debería aclarar qué activa el sistema APOBEC. "Comprender mejor APOBEC podría tener amplias implicaciones para el tratamiento del cáncer", agrega Mas-Ponte.
El método estadístico HyperClust
Mas-Ponte y Supek diseñaron un método estadístico, llamado HyperClust, que puede analizar rápidamente grandes cantidades de datos genómicos humanos para encontrar procesos mutacionales inusuales que pueden conducir a mutaciones simultáneas, como estos casos de niebla de mutación. Este método estadístico se describeen el artículo, que ha sido publicado en Genética de la naturaleza , y también está disponible como software de código abierto en un repositorio de Github.
Este trabajo ha sido financiado por la Beca de Iniciación ERC "HYPER-INSIGHT" otorgada a Fran Supek; Investigador ICREA y Joven Investigador EMBO; y la Beca Severo Ochoa otorgada al IRB Barcelona. David Mas-Ponte recibió una FPI-SO compañerismo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación en Biomedicina IRB Barcelona . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :