El virus de Epstein-Barr EBV, uno de los virus humanos más comunes, está asociado con alrededor del 8 al 10 por ciento de los cánceres de estómago o gástricos, la tercera causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial. Investigadores de ChibaLa Universidad de Japón, la Escuela de Medicina Duke-NUS de Singapur y el Instituto del Genoma de Singapur GIS de la Agencia para la Ciencia, la Tecnología y la Investigación A * STAR han revelado un paradigma novedoso en el cáncer gástrico asociado al VEB, por el cual el VEBEl genoma viral altera directamente el paisaje epigenético del hospedador para promover la activación de protooncogenes genes involucrados en el crecimiento celular normal que puede mutar en genes causantes de cáncer y la tumorigénesis.
El genoma humano es el conjunto completo de información genética humana, y el epigenoma describe las modificaciones del genoma que determinan si los genes se activan o desactivan cuando y donde se necesitan. A diferencia de la información genética, el epigenoma es dinámico y responde aestímulos; ciertos estímulos externos pueden causar modificaciones anormales del ADN que, a su vez, pueden alterar la expresión genética normal y contribuir al desarrollo del cáncer.
El grupo de investigación, dirigido por los autores principales y co-correspondientes, el Dr. Atsushi Kaneda, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chiba, y el Dr. Patrick Tan, profesor del Programa de Biología de Células Madre y Cáncer de Duke-NUS MedicalEscuela y Directora Ejecutiva de GIS, llevó a cabo un análisis integral de estructuras genómicas tridimensionales en células humanas. Estas abarcaron líneas celulares de cáncer gástrico, muestras de pacientes, células epiteliales gástricas normales y cáncer gástrico asociado con el VEB. Combinado con análisis de infección por virus, los investigadores encontraron regiones genómicas anormalmente activadas específicas para el cáncer de estómago EBV positivo. La infección experimental por EBV de células estomacales cultivadas reprodujo el fenómeno de unión del EBV a estas regiones genómicas inactivas y cerradas y su activación anormal.
? Las células ponen marcas activas en las regiones genómicas necesarias para sus comportamientos y las utilizan, y marcas inactivas en regiones genómicas innecesarias que están bien cerradas y no se deben utilizar ", explicó el profesor Kaneda." Hicimos la sorprendente observación de que las marcas inactivas fuertesse perdieron en regiones genómicas específicas cuando infectamos las células del estómago con EBV ".
Los investigadores encontraron además que los potenciadores genéticos pedazos cortos de ADN que ayudan a estimular a los genes a producir proteínas 'silenciados' en las regiones cerradas fueron activados por el virus para regular al alza los genes cercanos relacionados con el cáncer, lo que lleva a la proliferación de células cancerosas.Este modelo de 'infestación potenciadora', como lo denominaron los investigadores, revela un mecanismo novedoso de tumorigénesis que no requiere alteraciones genéticas y, en cambio, funciona reprogramando el paisaje epigenético de las células humanas para convertir potenciadores latentes de un estado silenciado a uno activo.
El profesor Patrick Tan, que también es miembro del Consorcio de Cáncer Gástrico de Singapur, comentó:? En todas las células de cáncer de estómago positivas al VEB y en las muestras de pacientes con cáncer de estómago primario estudiadas, el ADN del VEB se unió a las mismas regiones genómicas que también mostraron anomalíasactivación. Estas mismas regiones también cambiaron de estados inactivos a activos por la infección experimental por EBV. "
Este mecanismo de 'infestación potenciadora' condujo a la activación de protooncogenes vecinos en células humanas y es probable que contribuya a la oncogénesis asociada al VEB en múltiples tipos de células cancerosas. En particular, los investigadores también encontraron que, incluso después de eliminar el VEBgenomas, las modificaciones epigenéticas que fueron inducidas continuaron persistiendo, lo que sugiere un mecanismo de `` golpe y fuga '' en el que, una vez que un episoma del VEB altera la topología de la cromatina de las células humanas, estas topologías alteradas son estables y persisten incluso después de la eliminación del episoma del VEB.
El profesor Kaneda reiteró: "Si bien el 8-10 por ciento del cáncer de estómago está asociado con el VEB, creemos que nuestro modelo de infestación potenciador proporciona un nuevo mecanismo de cáncer que involucra alteraciones epigenómicas e infección viral que puede ser relevante para una gama más amplia de cánceres yenfermedades asociadas. "
El profesor Tan agregó: "Se estima que las infecciones por VEB causan más de 200.000 cánceres por año en todo el mundo, incluidos ciertos cánceres de estómago. Nuestro estudio destaca nuevos objetivos farmacológicos potenciales en las neoplasias malignas positivas al VEB, revelados por la epigenética y previamente invisibles mediante la secuenciación genética más convencionalestudios."
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Materiales proporcionado por Escuela de Medicina Duke-NUS . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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