Un equipo internacional de investigadores ha analizado cómo SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, secuestra las proteínas en sus células objetivo. La investigación, publicada en la revista Celda , muestra cómo el virus cambia la actividad de la célula para promover su propia replicación e infectar las células cercanas. Los científicos también identificaron siete medicamentos clínicamente aprobados que podrían alterar estos mecanismos, y recomiendan que estos medicamentos se prueben inmediatamente en ensayos clínicos.
La colaboración incluyó investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL EMBL-EBI, el Grupo de Investigación de Coronavirus del Instituto de Ciencias Biológicas Cuantitativas en la Facultad de Farmacia de la Universidad de California en San Francisco UCSF, el Instituto Médico Howard Hughes, el Instituto Pasteur yel grupo de excelencia CIBSS de la Universidad de Friburgo.
Los virus no pueden replicarse y propagarse por sí solos: necesitan un organismo, su huésped, para transportarlos, replicarlos y transmitirlos a otros huéspedes. Para facilitar este proceso, los virus deben tomar el control de la maquinaria de sus células huéspedy manipularlo para producir nuevas partículas virales. A veces, este secuestro interfiere con la actividad de las enzimas y otras proteínas del huésped.
Una vez que se produce una proteína, las enzimas pueden cambiar su actividad realizando modificaciones químicas en su estructura. Por ejemplo, la fosforilación, la adición de un grupo fosforilo a una proteína por un tipo de enzima llamada quinasa, juega un papel fundamental.en la regulación de muchos procesos celulares, incluida la comunicación de célula a célula, el crecimiento celular y la muerte celular Al alterar los patrones de fosforilación en las proteínas del huésped, un virus puede potencialmente promover su propia transmisión a otras células y, eventualmente, a otros huéspedes.
Los científicos utilizaron la espectrometría de masas, una herramienta para analizar las propiedades de una muestra midiendo la masa de sus moléculas y fragmentos moleculares, para evaluar todas las proteínas huésped y virales que mostraron cambios en la fosforilación después de la infección por SARS-CoV-2. Encontraronque el 12% de las proteínas del huésped que interactúan con el virus fueron modificadas. Los investigadores también identificaron las quinasas que tienen más probabilidades de regular estas modificaciones. Las quinasas son objetivos potenciales para que los medicamentos detengan la actividad del virus y traten COVID-19.
El comportamiento extraordinario de las células infectadas
"El virus evita que las células humanas se dividan, manteniéndolas en un punto particular del ciclo celular. Esto proporciona al virus un entorno relativamente estable y adecuado para seguir replicando", explica Pedro Beltrao, Líder de Grupo en EMBL-EBI.
El SARS-CoV-2 no solo afecta la división celular, sino también la forma de la célula. Uno de los hallazgos clave del estudio es que las células infectadas exhiben extensiones largas, ramificadas, en forma de brazo o filopodia. Estas estructuras pueden ayudar al virus a alcanzarcélulas cercanas en el cuerpo y avanzar la infección, pero se justifica un estudio adicional.
"La clara visualización de la extensa ramificación de los filopodios aclara una vez más cómo la comprensión de la biología de la interacción virus-huésped puede iluminar los posibles puntos de intervención en la enfermedad", dice Nevan Krogan, Director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de UCSF y SeniorInvestigador en los Institutos Gladstone.
Drogas viejas, nuevos tratamientos
"Las quinasas poseen ciertas características estructurales que los hacen buenos objetivos farmacológicos. Ya se han desarrollado medicamentos para apuntar a algunas de las quinasas que identificamos, por lo que instamos a los investigadores clínicos a probar los efectos antivirales de estos medicamentos en sus ensayos", dice Beltrao.
En algunos pacientes, COVID-19 provoca una reacción exagerada del sistema inmunitario, lo que lleva a la inflamación. Un tratamiento ideal aliviaría estos síntomas inflamatorios exagerados al tiempo que detiene la replicación del virus. Los medicamentos existentes dirigidos a la actividad de las quinasas pueden ser la solución paraambos problemas
Los investigadores identificaron docenas de medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos FDA o ensayos clínicos en curso que se dirigen a las quinasas de interés. Siete de estos compuestos, principalmente compuestos contra el cáncer y enfermedades inflamatorias, demostraron una potente actividad antiviral en experimentos de laboratorio.
"Nuestro enfoque basado en datos para el descubrimiento de fármacos ha identificado un nuevo conjunto de fármacos que tienen un gran potencial para combatir el COVID-19, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, y estamos entusiasmados de ver si ayudarán a poner fin a estopandemia ", dice Krogan.
"Esperamos aprovechar este trabajo probando muchos otros inhibidores de quinasas mientras identificamos las vías subyacentes y las terapias potenciales adicionales que pueden intervenir en COVID-19 de manera efectiva", dice Kevan Shokat, profesor del Departamento de Farmacología Celular y Molecular enUCSF.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Europeo de Biología Molecular - Instituto Europeo de Bioinformática . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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