Los cambios moleculares que conducen a la distrofia corneal endotelial de Fuchs FECD, por sus siglas en inglés ocurren décadas antes de que la enfermedad cause visión borrosa y otros síntomas notables en los pacientes, según muestra una nueva investigación realizada por científicos de UT Southwestern. Esta visión de esta etapa más temprana de FECD puede conducir eventualmentea nuevas formas de detección y tratamiento de la afección común, que afecta aproximadamente al 4 por ciento de los adultos estadounidenses mayores de 40 años.
"Encontramos cambios en el tejido pre-sintomático que no serían fácilmente evidentes para los oftalmólogos que están examinando pacientes", dice Vinod Mootha, MD, profesor de oftalmología en UTSW y coautor principal del estudio ".La cascada molecular de eventos se inicia décadas antes de que generalmente detectemos enfermedades en la clínica ".
FECD es una enfermedad degenerativa de la córnea relacionada con la edad, la capa externa transparente del ojo. Los pacientes con FECD, que generalmente afecta a ambos ojos a la vez, experimentan inflamación de la córnea, lo que provoca molestias y visión borrosa.
Durante la última década, Mootha ha ayudado a descubrir los impulsores genéticos y moleculares de la FECD. En 2015, su laboratorio descubrió que la mayoría de los casos de FECD de aparición tardía, que aparecen en personas de entre 50 y 60 años, son causados por un episodio repetitivosección de ADN que da lugar a acumulaciones tóxicas de ARN repetido en el tejido corneal. TCF4 el gen alberga una repetición de tres nucleótidos; el número de veces que ocurre esta repetición varía entre los individuos, y las personas que tienen más de 40 repeticiones tienen el mayor riesgo de FECD. El mecanismo es similar al de otras enfermedades conocidas comoEnfermedades degenerativas por repetición de trinucleótidos, que incluyen Huntington y algunas formas de esclerosis lateral amiotrófica ELA.
"Para la mayoría de las enfermedades repetidas por trinucleótidos, es imposible obtener tejido afectado y es muy difícil estudiar las primeras etapas de la enfermedad", dice David Corey, Ph.D., profesor de farmacología y bioquímica que posee la cátedra Rusty Kelley enMedical Science en UTSW y uno de los autores principales del estudio. "Pero a simple vista, podemos ver las muestras de tejido humano con bastante facilidad".
En el documento, publicado en la revista Investigación de ácidos nucleicos Corey, un experto en enfermedades por repetición de trinucleótidos, se asoció con Mootha para comprender mejor cómo se repite TCF4 conducen a la degeneración corneal. Los investigadores compararon el tejido corneal recogido durante la cirugía ocular de 10 pacientes con FECD con tejido sano post mortem de nueve donantes de bancos de ojos. Además, al examinar las muestras de bancos de ojos para su inclusión en el estudio, los investigadores descubrieron seispersonas que tenían la predisposición genética a la FECD pero que todavía no presentaban signos externos de enfermedad en sus córneas.
Cuando los investigadores compararon los patrones de expresión génica en los tres grupos de tejido ocular, identificaron una serie de cambios moleculares en las córneas de personas diagnosticadas con FECD. Además, muchos de esos mismos cambios ya eran medibles en los ojos de las personascon el gen para FECD, a pesar de que aún no habían desarrollado síntomas.
En promedio, los pacientes con FECD en el estudio tenían 66,5 años, y los pacientes pre-sintomáticos de las muestras del banco de ojos tenían 46,8 años, lo que sugiere que los cambios moleculares ocurren décadas antes de la enfermedad en toda regla.
"Fue realmente una sorpresa que las semillas de la disfunción eventual se siembren en el tejido mucho antes de que los síntomas sean visibles", dice Corey.
Muchos de los cambios moleculares que el equipo identificó en la córnea estaban relacionados con la fibrosis, el engrosamiento y la cicatrización de los tejidos. Eso encaja con lo que ven los oftalmólogos cuando examinan los ojos de las personas con FECD, dice Mootha, y apunta hacia las moléculas de fibrosis yvías como posibles formas de atacar la enfermedad con medicamentos. Si los niveles de las moléculas relacionadas con la fibrosis se alteran en la sangre de los pacientes antes de que desarrollen FECD, por ejemplo, se podría desarrollar una prueba de detección.
"Nuestro objetivo final es tratar de retrasar o detener el proceso de la enfermedad para que los pacientes no necesiten trasplantes de córnea", dice Mootha. "Según los resultados de este estudio, tenemos una idea mucho mejor de lo que está ocurriendo tempranoen el proceso de la enfermedad, lo que nos permite rastrear mejor si podemos revertir esos cambios tempranos "
El grupo de investigación de Corey ya ha desarrollado un enfoque terapéutico para tratar las enfermedades repetitivas de trinucleótidos mediante el bloqueo del material genético repetitivo. Esperan finalmente probar ese enfoque en FECD.
Otros investigadores de UTSW que contribuyeron a este estudio son Yongjun Chu, Jiaxin Hu, Hanquan Liang, Mohammed Kanchwala, Chao Xing, Walter Beebe, Charles B. Bowman y Xin Gong.
Mootha tiene la Cátedra Paul T. Stoffel / Centex en Atención Clínica.
Esta investigación fue respaldada por fondos de los Institutos Nacionales de Salud R01EY022161, P30EY030413 y R35GM11810, Research to Prevent Blindness, Harrington Discovery Institute, Alfred y Kathy Gilman Special Opportunities in Pharmacology Fund y Welch Foundation I-1244.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :