Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude, los Hospitales Infantiles Benioff de la UCSF y el Colegio de Medicina Baylor están investigando cómo tratar mejor la linfohistiocitosis hemofagocítica HLH, un trastorno inmune raro. Su trabajo, que aparece como una publicación en línea anticipada hoy en Sangre , detalla cómo combinar dos medicamentos puede ser un buen tratamiento para la HLH.
"Durante los últimos 20 años, el tratamiento para HLH ha seguido siendo una combinación de los medicamentos dexametasona y etopósido", dijo el coautor principal Kim Nichols, MD, de St. Jude Oncology. "Pero sabemos que muchos pacientes tampoco lo hacenresponder a este régimen o una recaída posterior, por lo que investigamos la biología para encontrar una estrategia de tratamiento diferente ".
En HLH, el sistema inmunitario se sobreactiva y las células inmunes producen citocinas, que son sustancias químicas liberadas en el torrente sanguíneo para tratar de reclutar y activar células inmunes adicionales. Los pacientes con HLH pueden experimentar un síndrome de tormenta de citoquinas donde tantas citocinas comienzan a circularque se alimentan de sí mismos para impulsar aún más la activación inmune.
Hay varias citocinas elevadas en pacientes con HLH. Algunas de estas citocinas se unen a receptores en la superficie de la célula. Cuando eso sucede, esos receptores reclutan y activan Janus quinasas JAK, que son moléculas de señalización.
surge una nueva estrategia
Investigaciones previas de Nichols revelaron que el inhibidor de JAK1 / 2, ruxolitinib, tuvo un efecto positivo en los modelos de ratones con HLH. Al inhibir la vía JAK / STAT, el ruxolitinib interfiere con la comunicación de las citocinas. Nichols y su equipo querían comprender mejor el mecanismo detrás de estoe investigar si alguna citocina en particular fue más importante para inhibir.
"Queríamos saber si alguna de las citocinas elevadas en HLH contribuye a la resistencia a la dexametasona y, de ser así, si bloquear la señalización de estas citocinas podría revertir la resistencia al tratamiento", dijo la coautora Katherine Verbist, Ph.D.., de St. Jude Oncology.
El trabajo de los investigadores en líneas celulares y modelos de ratones determinó que de todas las citocinas elevadas en HLH, la interleucina-2 es de importancia crítica para impulsar la resistencia a la dexametasona. La interleucina-2 es producida por las células T activadas y promueve su supervivencia. Los investigadoresdemostró que al bloquear el efecto de la interleucina-2, las células T pueden ser sensibilizadas y destruidas por la dexametasona.
Los investigadores encontraron que la combinación de dexametasona y ruxolitinib fue significativamente más efectiva para sofocar los signos de HLH en modelos animales en comparación con el tratamiento con cualquier fármaco solo. El estudio proporciona evidencia adicional para apoyar la prueba de la combinación a través de un ensayo clínico.
"Pudimos tomar lecciones aprendidas de nuestros estudios de leucemia pediátrica, que a menudo también se trata con dexametasona, y aplicarlas a nuestro estudio de citocinas en HLH", dijo la coautora principal Michelle Hermiston, MD, Ph.D., de UCSF Benioff Children's Hospitals. "Al igual que en la leucemia, pudimos demostrar que una señalización específica de citoquinas a través de la vía JAK podría promover la resistencia al tratamiento".
La otra coautora del estudio es Lauren Meyer de UCSF Benioff Children's Hospitals. Otros autores incluyen Brooks Scull y Carl Allen de Baylor College of Medicine; y Sabrin Albeituni, Rachel Bassett, Alexa Stroh y Heather Tillman de St. Jude.
La investigación fue financiada en parte por Incyte Corporation y Novartis Pharmaceuticals Corp., subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas R21AI13490 y el Programa de Capacitación de Científicos Médicos del Instituto Nacional de Salud T32GM007618.la Asociación de Histiocitosis de América; Premio Piloto de Cáncer Pediátrico de la Familia Buster Posey; la Fundación de la Familia Campini; la Fundación de la Familia Pepp; la Fundación St. Baldrick; una beca de investigación de la Fundación Genentech; y ALSAC, la organización de recaudación de fondos y sensibilización de St. Jude.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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