La tecnología de edición de genes está mejorando y creciendo más rápido que nunca. Los editores de bases nuevos y mejorados, un tipo de corrector genético especialmente eficiente y preciso, acercan la tecnología al tratamiento de enfermedades genéticas en humanos. Pero, el boom del editor de basesviene con un nuevo desafío: como un llavero masivo sin guía, los científicos pueden dedicar una gran cantidad de tiempo a la búsqueda de la mejor herramienta para resolver el mal funcionamiento genético como los que causan anemia falciforme o progeria una enfermedad de envejecimiento rápido., el tiempo es demasiado importante para perderlo
"Aparentemente salen nuevos editores de base todas las semanas", dijo David Liu, Thomas Dudley Cabot Profesor de Ciencias Naturales y miembro del instituto principal del Broad Institute y el Instituto Médico Howard Hughes HHMI. "El progreso es excelente,pero deja a los investigadores con una variedad desconcertante de opciones sobre qué editor base usar ".
Liu inventó los editores base. Oportunamente, él y su equipo de investigación han inventado una forma de identificar cuáles tienen más probabilidades de lograr las ediciones deseadas, como se informó hoy en Celda . Utilizando datos experimentales de la edición de más de 38,000 sitios objetivo en células humanas y de ratón con 11 de los editores base BE más populares, crearon un modelo de aprendizaje automático que predice con precisión los resultados de la edición base, dijo Liu.BE-Hive está disponible para uso público, pero el esfuerzo produjo más que un catálogo ordenado de BE; el modelo de aprendizaje automático descubrió nuevas propiedades y capacidades del editor que los humanos no notaron.
"Si se propone utilizar la edición base para corregir una sola mutación que causa la enfermedad", dijo Mandana Arbab, un becario postdoctoral en el laboratorio de Liu y coautor principal del estudio, "te queda una montaña deposibles formas de hacerlo y es difícil saber cuáles tienen más probabilidades de funcionar ".
Los editores base pueden ser más precisos que otras formas de edición de genes, pero aún pueden causar ediciones no deseadas, a menudo impredecibles, fuera del objetivo genético previsto. Cada editor tiene sus propias excentricidades. Diferentes tipos operan dentro de ventanas de edición más pequeñas o más grandes,"tramos de ADN de dos a cinco letras de ancho. Algunos editores pueden sobrepasar o subestimar sus objetivos; otros pueden cambiar solo uno de dos como en una ventana determinada.
"Si la secuencia dentro de la ventana es GACA", dijo Liu, "y está utilizando un editor de base de adenina para cambiar uno de esos As, ¿uno será editado preferentemente sobre el otro?"
La respuesta depende del editor base, su ARN guía emparejado, la chaperona que transporta al editor al sitio de trabajo de ADN apropiado, y la secuencia de ADN circundante. Para acorralar todos estos factores complicados, el equipo primero recolectó una cantidad masivade datos. Durante aproximadamente un año, dijo Arbab, equiparon las células con más de 38,000 sitios objetivo de ADN y luego las trataron con los 11 editores de bases más populares, combinados con ARN guía. Después del tratamiento, secuenciaron el ADN de las células para recolectarmiles de millones de puntos de datos sobre cómo cada editor base impactó cada celda.
Para analizar esta recompensa, Max Shen, un estudiante de doctorado en el programa de Biología Computacional y de Sistemas del Instituto Tecnológico de Massachusetts, miembro del Instituto Broad, y coautor, diseñó y entrenó un modelo de aprendizaje automático para predecir cada baseExcentricidades particulares del editor. En un estudio innovador anterior, Shen y sus compañeros de laboratorio entrenaron un modelo de aprendizaje automático diferente para analizar datos de otra herramienta común de edición de genes, CRISPR, y disiparon una idea errónea popular de que la herramienta produce inserciones y eliminaciones impredecibles y generalmente inútiles,Dijo Shen. En cambio, demostraron que incluso si los humanos no pueden predecir dónde ocurren esas inserciones y eliminaciones, el aprendizaje automático podría hacerlo.
Ahora, los investigadores pueden poner una secuencia de ADN objetivo en BE-Hive, el modelo de aprendizaje automático reforzado de Shen y ver los resultados pronosticados del uso de cada uno de los 11 editores de base en ese objetivo ". BE-Hive predice, hasta el ADN individualnivel de secuencia, cuál será la distribución de productos que resulte de cada uno de esos editores base que actúen en ese sitio objetivo ", dijo Liu.
Algunas de las predicciones de BE-Hive fueron sorprendentes, incluso para el inventor de los editores de bases. "A veces", dijo Liu, "por razones de que nuestros cerebros de primates no son lo suficientemente sofisticados como para predecir, el modelo podría decirnos con exactitud que aunquehay dos C justo en la ventana de edición, este editor en particular solo editará el segundo, por ejemplo ".
BE-Hive también aprendió cuando los editores base pueden hacer las llamadas ediciones de transversión: en lugar de cambiar una C a una T, algunos editores base cambiaron una C a una G o una A, peculiaridades raras y anormales pero potencialmente valiosas. Los investigadoresluego utilizaron BE-Hive para corregir 174 mutaciones de transversión que causan enfermedades con subproductos mínimos, y utilizaron BE-Hive para descubrir propiedades desconocidas del editor de bases, que utilizaron para diseñar nuevas herramientas con nuevas capacidades, agregando algunas claves genéticas másanillo cada vez mayor.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Original escrito por Caitlin McDermott-Murphy. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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