Las simulaciones de dinámica molecular DM se han convertido en una herramienta omnipresente en las ciencias de la vida moderna. En estas simulaciones, las interacciones entre átomos y moléculas y sus movimientos espaciales resultantes se calculan y analizan de forma iterativa. Actualmente, los científicos están tratando de obtener acceso a una longitud biológicamente relevante.y escalas de tiempo utilizando este enfoque para describir procesos moleculares como el plegamiento de proteínas y la unión de proteínas y medicamentos, que son cruciales para, por ejemplo, el desarrollo moderno de medicamentos.Un equipo dirigido por el Dr. Steffen Wolf y el Prof. Dr. Gerhard Stock delEl grupo de Dinámica Biomolecular en el Instituto de Física de la Universidad de Friburgo ahora ha logrado predecir la dinámica de los procesos de unión y desunión en una escala de tiempo de segundos a medio minuto en sistemas de prueba farmacológicamente relevantes. Los resultados se han presentado en la edición actualde la revista Comunicaciones de la naturaleza .
Debido a la necesidad de realizar simulaciones atomísticas con una resolución temporal de femtosegundos 10-15 s, los investigadores aún no pueden calcular explícitamente los procesos que toman unos pocos segundos o más, como la unión y liberación de medicamentos a yde su proteína objetivo respectiva. Un posible enfoque para acelerar las simulaciones es el granulado de la dinámica general del sistema, que es un dominio de la mecánica estadística de no equilibrio. Para lograr este granulado, procesos lentos como la difusión de proteínas y ligandos yLos procesos rápidos como las vibraciones de las proteínas o las fluctuaciones del agua deben mostrar una separación clara en la escala de tiempo. Solo entonces los científicos pueden usar la ecuación de Langevin, una ecuación diferencial estocástica que describe la dinámica a lo largo de los grados de libertad lentos relevantes, es decir, el número de posibilidades independientesde movimiento - de un sistema físico. Utilizando esta ecuación, representan la dinámica del sistema a lo largo de una coordenada de reacción como la distancia deligando de su sitio de unión.Todos los demás movimientos más rápidos se consideran fricción.
Para lograr esta necesaria simplificación de la dinámica del sistema, los físicos de Friburgo han desarrollado el MD dirigido con disipación corregida dcTMD utilizando recursos computacionales del clúster HPC BinAC en la Universidad de Tübingen. Al aplicar una fuerza de restricción para tirar activamentesistema microscópico a lo largo de una coordenada de interés, el trabajo requerido puede desglosarse en energía libre y campos de fricción del proceso. En la publicación actual, los investigadores han demostrado que estos campos dcTMD pueden usarse como entrada para una simulación de la ecuación de Langevina lo largo de la coordenada de arrastre. Como resultado, los investigadores han podido reducir en gran medida la potencia de cálculo requerida. De este modo, se puede lograr un tiempo de simulación de un milisegundo en unas pocas horas en un solo núcleo de cómputo de una computadora de escritorio estándar. Además,Los campos de Langevin, explica Stock, no cambian su estructura a temperaturas más altas, a diferencia de las proteínas descritas atomísticamente. "Por lo tanto, holaLas simulaciones de temperatura gh pueden producir dinámicas aceleradas.Podemos usar esta aceleración para extrapolar la dinámica a una temperatura de interés más baja, donde los campos se derivan de simulaciones MD específicas ".
Los científicos de Friburgo utilizaron la disociación de cloruro de sodio y dos complejos de proteína-ligando como sistemas de prueba. En estos lograron predecir la dinámica de los procesos de unión y desunión en una escala de tiempo de segundos a medio minuto ". Mientras que los campos de Langevinsolo se generaron a partir de simulaciones no vinculantes, fueron capaces de predecir tanto la cinética no vinculante como la vinculante dentro de un factor 20 y las constantes de disociación dentro de un factor 4, que está dentro de los mejores resultados alcanzables en comparación con otros métodos de predicción ", explica Wolf. Al mismo tiempo, el nuevo enfoque dcTMD requiere solo una décima parte del poder de cómputo de otros métodos de predicción. "Por último, pero no menos importante, la determinación de los perfiles de fricción proporciona información sobre los procesos moleculares que no son revelados por la energía libre", dicen los físicos de Friburgo.descubrimos que en todos los sistemas investigados, la formación de una capa de hidratación a partir de las moléculas de agua parece ser la principal fuente de fricción.deducir nuevas reglas para el diseño de medicamentos con cinética de unión y difusión deseada "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Friburgo . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :