Los científicos han descrito una nueva estrategia terapéutica potencial para desacelerar la enfermedad de Huntington en etapa temprana en un nuevo estudio publicado hoy en eLife .
La investigación en ratones indica que apuntar al receptor de histamina H3 H3R, un objetivo farmacológico bien establecido para otras afecciones como la fiebre del heno, podría ayudar a prevenir desequilibrios en la señalización de dopamina que conducen a la muerte y déficit de células cerebralesen movimiento y memoria.
"Ya era bien sabido que la señalización de dopamina desaparece en la enfermedad de Huntington, pero nosotros y otros equipos de investigación hemos demostrado más recientemente que los receptores de dopamina y los receptores de histamina se encuentran juntos y controlan la señalización en el cerebro", explica el autor principal David Moreno-Delgado, que era un científico de investigación postdoctoral en la Universidad de Barcelona, España, en el momento en que se llevó a cabo la investigación, y ahora es líder del equipo de biología en NovAliX, Bélgica. "Porque los receptores de dopamina se encuentran en muchas células normales en todo el sistema nervioso centralsistema, propusimos que dirigir la señalización de dopamina a través del receptor de histamina podría ser una estrategia más efectiva para retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington ".
El equipo analizó si estos socios proteicos se encuentran juntos en ratones con enfermedad de Huntington y podrían ser objetivos para el tratamiento. Descubrieron que a los dos y cuatro meses de edad, tanto los ratones sanos como aquellos con enfermedad de Huntington asintomática tienencomplejo de receptor de dopamina D1 D1R -H3R. Pero cuando el equipo observó ratones mayores de seis y ocho meses de edad, los ratones con enfermedad de Huntington ahora sintomática habían perdido por completo los complejos D1R-H3R.todavía presentes, pero en la etapa más avanzada de la enfermedad, estas proteínas ya no actuaban juntas como socios.
Para confirmar el papel del complejo D1R-H3R, el equipo probó los efectos de un fármaco antihistamínico llamado tioperamida en el movimiento, el aprendizaje y la memoria en ratones con enfermedad de Huntington. Los ratones tratados con tioperamida tenían la misma probabilidad de caer que los ratones sanos dela misma edad, mientras que los tratados con solución salina no pudieron mantener su equilibrio. Además, en una prueba de memoria, los ratones tratados con solución salina no mostraron preferencia por objetos familiares, mientras que los tratados con tioperamida no tenían tales déficits de memoria.
Luego, el equipo exploró si estos resultados se debieron al tratamiento que preserva los complejos D1R-H3R. Los estudios de tejidos de ratones tratados y no tratados mostraron que solo los animales tratados todavía tenían complejos H3R / D1R a los seis y ocho meses de edad. Además, cuando trataron ratones con la enfermedad de Huntington que ya habían alcanzado los siete meses de edad cuando estas parejas de proteínas ya no se encuentran juntas, la tioperamida no tuvo ningún efecto sobre el movimiento, el aprendizaje o los déficits de memoria. Esto confirma que los efectos protectores de la tioperamida se producen a través delos complejos D1R-H3R y que estos deben estar presentes para que el medicamento funcione.
Finalmente, el equipo analizó las muestras de tejido cerebral humano para detectar la presencia de complejos D1R-H3R. Encontraron que, en individuos sanos y personas con enfermedad de Huntington en etapa temprana, los complejos D1R-H3R estaban presentes. Por el contrario, en personascon enfermedad más avanzada, los complejos D1R-H3R estaban casi ausentes.
"El desequilibrio de la señalización de dopamina en la progresión de la enfermedad representa un 'punto de no retorno' potencial para los pacientes con enfermedad de Huntington, ya que eventualmente puede conducir a la disfunción de las células nerviosas y la muerte", explica el autor principal Peter McCormick, profesor titular de la Universidad Queen Maryde Londres, Reino Unido. "En este estudio mostramos que los complejos D1R / H3R se encuentran dentro del cerebro en etapas tempranas pero no tardías de la enfermedad y que atacar estos complejos podría potencialmente retrasar la progresión de la enfermedad en etapa temprana".
"Además, nuestros datos ayudan a explicar estudios previos que intentan apuntar a H3R al mostrar la dependencia de los complejos D1R / H3R para que estos medicamentos funcionen. Esto es importante ya que hay múltiples compuestos H3R en la clínica o que han pasado por una fasedos y tres ensayos que podrían ser oportunidades para la reutilización de medicamentos "
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Materiales proporcionado por eLife . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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