Cuando Wei Hsi Ariel Yeh era un joven estudiante universitario, uno de sus amigos cercanos pasó de la audición normal a la sordera completa en el lapso de un mes. Tenía 29 años. Nadie sabía por qué perdió la audición; los médicosTodavía no lo sé. Frustrada y temerosa por su amiga, Yeh, quien se graduó el mes pasado con su doctorado en química de la Universidad de Harvard, dedicó sus estudios de posgrado a resolver algunos de los vastos misterios genéticos detrás de la pérdida auditiva.
En los Estados Unidos, una de cada ocho personas de 12 años o más tiene pérdida auditiva en ambos oídos. Si bien las tecnologías como los audífonos y los implantes cocleares pueden amplificar el sonido, no pueden corregir el problema. Pero la edición de genes podría ser genéticalas anomalías contribuyen a la mitad de todos los casos. Hace dos años, Yeh y David R. Liu, Thomas Dudley Cabot Profesor de Ciencias Naturales y miembro del Instituto Broad y el Instituto Médico Howard Hughes, repararon una mutación dominante y evitaron la pérdida de audición enun modelo de ratón por primera vez. Pero, dijo Liu, "la mayoría de las enfermedades genéticas no son causadas por mutaciones dominantes, son causadas por las recesivas, incluida la mayoría de las pérdidas auditivas genéticas".
Ahora, Liu, Yeh y los investigadores de la Universidad de Harvard, el Broad Institute y el Howard Hughes Medical Institute lograron otro primero: restauraron la audición parcial a ratones con una mutación recesiva en el gen TMC1 que causa sordera completa, el primer ejemplo exitosode edición del genoma para corregir una mutación recesiva que causa la enfermedad.
Las mutaciones dominantes de la enfermedad, es decir, aquellas que contaminan solo una de las dos copias de un gen del cuerpo, de alguna manera son más fáciles de atacar. Elimine la copia incorrecta y la buena puede ir al rescate ". Pero para las enfermedades recesivas", Dijo Liu," no puedes hacer eso. Por definición, el alelo recesivo significa que tienes dos copias malas. Por lo tanto, no puedes simplemente destruir la copia mala ". Tienes que arreglar una o ambas.
Para escuchar, los animales dependen de las células ciliadas en el oído interno, que se doblan bajo la presión de las ondas sonoras y envían impulsos eléctricos al cerebro. La mutación recesiva a TMC1 que Liu y Yeh esperaban corregir causó un rápido deterioro de esas células ciliadas, lo que lleva a una sordera profunda a las 4 semanas de edad.
Jeffrey Holt, profesor de otorrinolaringología y neurología en la Facultad de medicina de Harvard y autor del artículo, trató con éxito la sordera relacionada con TMC1 con terapia génica; enviaron células con versiones saludables del gen entre los no saludables para contrarrestar la enfermedadcausante de mutación. Pero Volha Olga Shubina-Aleinik, becaria postdoctoral en el laboratorio Holt, dijo que la terapia génica puede tener una duración limitada. "Es por eso que necesitamos técnicas más avanzadas como la edición de genes, que pueden durar toda la vida."
Yeh pasó años diseñando un editor de base que podría encontrar y borrar la mutación que causa la enfermedad y reemplazarla con el código de ADN correcto. Pero incluso después de que demostró buenos resultados in vitro, hubo un problema: los editores de base son demasiado grandes para adaptarseen el vehículo de entrega tradicional, virus adenoasociado o AAV. Para resolver este problema, el equipo dividió el editor base por la mitad, enviando cada pieza con su propio vehículo viral. Una vez dentro, los dos virus necesitaban coinfectar el mismoceldas donde las dos mitades del editor base se unirían y se irían para encontrar su objetivo. A pesar de la entrada laberíntica, el editor demostró ser eficiente, causando solo un mínimo de eliminaciones o inserciones no deseadas.
"Vimos muy poca evidencia de edición fuera del objetivo", dijo Liu. "Y notamos que los animales editados tenían una morfología de células ciliadas y transducción de señales muy conservadas, es decir, las células ciliadas, las células críticas que convierten las ondas de sonido enlas señales neuronales parecían más normales y se comportaban más normalmente "
Después del tratamiento, Yeh realizó una prueba informal: aplaudió. Los ratones que previamente habían perdido toda la capacidad auditiva, saltaron y se volvieron para mirar. Las pruebas formales revelaron que el editor de base trabajó, al menos en parte: los ratones tratados se habían restaurado parcialmenteescuchar y podría responder a sonidos fuertes e incluso algunos medios, dijo Yeh.
Por supuesto, se necesita hacer más trabajo antes de que el tratamiento pueda usarse en humanos. Las células no editadas continuaron muriendo, causando que la sordera regrese incluso después de que el editor base restauró la función a otros.
Pero el estudio también demostró que el método clandestino de administración de AAV funciona. Ya, Liu está usando AAV para combatir otras enfermedades genéticas, como la progeria, la anemia de células falciformes y las enfermedades motoras degenerativas ". En realidad, buscamos algunos genéticos.enfermedades ahora, incluidas algunas prominentes que han causado mucho sufrimiento y han energizado a comunidades muy apasionadas de pacientes y familias de pacientes a hacer cualquier cosa para encontrar un tratamiento ", dijo Liu." Para la progeria, no hay cura. Los mejores tratamientos extienden a un niñovida útil promedio de aproximadamente 14 a 14.5 años "
Para Yeh, cuyo amigo aún no tiene respuesta, y mucho menos una cura para su pérdida de audición, la sordera genética sigue siendo su objetivo principal. "Todavía hay mucho por explorar", dijo. "Hay tanto desconocido".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Harvard . Original escrito por Caitlin McDermott-Murphy. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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