Investigadores de la Universidad de Medicina y Odontología de Tokio TMDU identifican la proteína APRIL como una causa de deficiencia de anticuerpos en humanos y como un regulador clave del mantenimiento de los plasmocitos y la producción de inmunoglobulina.
El sistema inmunitario depende de una interacción compleja entre varias células para su correcto funcionamiento. En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad de Medicina y Odontología de Tokio TMDU descubrieron que la ausencia de la proteína APRIL en humanos provoca el subdesarrollo de la producción de anticuerposplasmacitos que causan inmunodeficiencia variable común IDCV, una condición que se caracteriza por una mayor susceptibilidad a las infecciones de los pacientes afectados.
Los plasmocitos, cuya tarea de por vida es seguir produciendo inmunoglobulinas, son un componente clave del sistema inmune. Se desarrollan cuando las células B, un tipo de célula inmune, son activadas por las células T y otras células sanguíneas, llamadas células mieloides, y cambiandesde la producción de anticuerpos de baja calidad hasta de alta calidad. Debido a que cada plasmacito produce un anticuerpo específico, su desarrollo está estrechamente regulado y, por lo tanto, depende de una interacción compleja entre las células B y las células mieloides. Una proteína que forma parte de este proceso es APRIL ALigando inductor de proliferación, que es producido por las células mieloides para inducir el desarrollo de plasmacitos a partir de células B. ¿Podrían los defectos en APRIL provocar inmunodeficiencia en humanos? Hasta ahora esto era desconocido.
"Hay innumerables componentes dentro de la maquinaria compleja del sistema inmune", dice el autor correspondiente Kohsuke Imai. "La interrupción de uno de ellos puede disminuir severamente la capacidad del sistema inmune para combatir infecciones. El objetivo de nuestro estudio fue comprender cómo una deficiencia de APRILafecta el sistema inmune humano "
Para lograr su objetivo, los investigadores secuenciaron todas las partes del ADN que codifican las proteínas de un paciente con CVID y encontraron una mutación en el gen que codifica APRIL, lo que resultó en la ausencia de APRIL en la sangre del paciente. Tras una investigación más cercana de la composición deLas células sanguíneas del paciente, los investigadores encontraron que el paciente había aumentado los niveles de células B de la zona marzinal y niveles reducidos de plasmacitos e inmunoglobulinas.
"Estos hallazgos sugieren que una deficiencia de APRIL interrumpe el desarrollo de plasmacitos productores de inmunoglobulina", dice el autor principal Tzu-Wen Yeh. "Nuestro próximo objetivo era determinar si APRIL no solo se correlaciona con, sino que también causa inmunodeficiencia".
Los investigadores aislaron las células sanguíneas del paciente y las reprogramaron para convertirse en células madre pluripotentes inducidas iPSC, que tienen la capacidad de producir cualquier célula del cuerpo. Debido a que el paciente tenía una mutación genética en el gen que codifica APRIL, las iPSClos investigadores también diferenciaron los iPSC en células dendríticas derivadas de monocitos iPSC-moDC, que inducen la diferenciación de plasmacitos de las células B. Cuando el paciente derivado de iPSC-moDC se cocultivaron con células B de controles sanos, los investigadores descubrieron que el plasmacitola diferenciación se vio afectada, mostrando nuevamente que APRIL juega un papel importante en el desarrollo de plasmacitos. Sin embargo, cuando los investigadores agregaron APRIL recombinante al cocultivo, se rescató el desarrollo de plasmacitos, lo que demuestra que la ausencia de APRIL fue la causa en la CVID del paciente.
"Estos son resultados sorprendentes que muestran cómo APRIL tiene una función esencial en el funcionamiento adecuado del sistema inmune", dice Kohsuke Imai. "Nuestros hallazgos brindan nuevos conocimientos sobre el mantenimiento de los plasmocitos y la producción de inmunoglobulinas. Según nuestro conocimiento, nuestro estudio proporcionaprimer informe que muestra que la deficiencia de APRIL está relacionada con la inmunodeficiencia variable común en humanos. La sustitución de APRIL recombinante en la deficiencia de APRIL congénita o adquirida podría incluso ser un nuevo tratamiento potencial para la inmunodeficiencia debida a hipogammaglobulinemia ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Medicina y Odontología de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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