Algunas enfermedades exhiben un claro sesgo sexual, que ocurre con mayor frecuencia, golpea más fuerte o provoca diferentes síntomas en hombres o mujeres.
Por ejemplo, las condiciones autoinmunes de lupus y síndrome de Sjögren afectan nueve veces más a las mujeres que a los hombres, mientras que la esquizofrenia afecta a más hombres y tiende a causar síntomas más graves en los hombres que en las mujeres.
Del mismo modo, los primeros informes sugieren que a pesar de tasas similares de infección, los hombres mueren de COVID-19 con más frecuencia que las mujeres, como sucedió durante brotes previos de las enfermedades relacionadas SARS y MERS.
Durante décadas, los científicos han tratado de determinar por qué algunas enfermedades tienen un sesgo sexual inesperado. El comportamiento puede desempeñar un papel, pero eso explica solo una pieza del rompecabezas. Las hormonas se invocan comúnmente, pero no está claro cómo contribuyen exactamente a la disparidadEn cuanto a los genes, se han encontrado pocas respuestas, si es que hay alguna, en los cromosomas sexuales X e Y para la mayoría de las enfermedades.
Ahora, el trabajo dirigido por investigadores en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard y en el Instituto Broad del MIT y Harvard proporciona una explicación genética clara detrás del sesgo sexual observado en algunas de estas enfermedades.
Los hallazgos del equipo, informaron el 11 de mayo en Naturaleza , sugiere que una mayor abundancia de una proteína relacionada con el sistema inmune en los hombres protege contra el lupus y la enfermedad de Sjögren, pero aumenta la vulnerabilidad a la esquizofrenia.
La proteína, llamada componente del complemento 4 C4 y producida por el gen C4, marca los restos celulares para su pronta eliminación por las células inmunes.
Los hallazgos clave del equipo :
"El sexo actúa como una lente que aumenta los efectos de la variación genética", dijo el primer autor del estudio, Nolan Kamitaki, investigador asociado en genética en el laboratorio de Steven McCarroll en HMS and the Broad.
"Todos sabemos sobre enfermedades que las mujeres o los hombres contraen mucho más, pero no teníamos idea de por qué", dijo Steven McCarroll, profesor de Ciencias Biomédicas y Genética de Dorothy y Milton Flier en HMS y director de neurobiología genómicaen el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Broad. "Este trabajo es emocionante porque nos da uno de nuestros primeros manejos de la biología".
McCarroll es coautor principal del estudio con Timothy Vyse del King's College de Londres.
Aunque la variación de C4 parece contribuir poderosamente al riesgo de enfermedad, es solo uno de los muchos factores genéticos y ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad.
Los resultados del estudio informan el desarrollo continuo de medicamentos que modulan el sistema del complemento, dijeron los autores.
"Por ejemplo, los investigadores deberán asegurarse de que los medicamentos que atenúan el sistema del complemento no aumenten involuntariamente el riesgo de enfermedades autoinmunes", dijo McCarroll. "Los científicos también deberán considerar la posibilidad de que dichos medicamentos puedan ser diferencialmente útiles enpacientes masculinos y femeninos "
En un nivel más amplio, el trabajo ofrece una base más sólida para comprender la variación sexual en la enfermedad que la que ha estado disponible antes.
"Es útil poder pensar sobre la biología de la enfermedad sesgada por el sexo en términos de moléculas específicas, más allá de vagas referencias a las 'hormonas'", dijo McCarroll. "Ahora nos damos cuenta de que el sistema del complemento da forma a la vulnerabilidad para una amplia variedad de enfermedades"
Barredora de celdas
En 2016, los investigadores dirigidos por Aswin Sekar, un ex miembro del laboratorio McCarroll que es coautor del nuevo estudio, llegaron a los titulares internacionales cuando revelaron que las variantes específicas del gen C4 subyacen al mayor factor de riesgo genético común para desarrollar esquizofrenia.
El nuevo trabajo sugiere que los genes C4 confieren tanto una ventaja como una desventaja a los portadores, al igual que la variante genética que causa la enfermedad de células falciformes también protege a las personas contra la malaria.
"Las variantes del gen C4 vienen con este yin y yang de vulnerabilidad aumentada y reducida en diferentes sistemas de órganos", dijo McCarroll.
Los resultados, cuando se combinan con las ideas de trabajos anteriores, ofrecen ideas sobre lo que puede estar sucediendo a nivel molecular.
Cuando las células se lesionan, ya sea por una quemadura solar o una infección, filtran su contenido en el tejido circundante. Las células del sistema inmunitario adaptativo, que se especializan en reconocer moléculas desconocidas alrededor de las células en dificultades, detectan restos de los núcleos celulares.las células confunden el flotsam con un patógeno invasor, pueden instigar un ataque contra material que no es extraño en absoluto: la esencia de la autoinmunidad.
Los investigadores creen que las proteínas del complemento ayudan a etiquetar estas moléculas filtradas como basura para que otras células las eliminen rápidamente, antes de que el sistema inmunitario adaptativo les preste demasiada atención. Sin embargo, en las personas con niveles más bajos de proteínas del complemento, los desechos no recolectadospermanece más tiempo, y las células inmunes adaptativas pueden confundirse para actuar como si los escombros fueran la causa del problema.
Como parte del nuevo estudio, Kamitaki y sus colegas midieron los niveles de proteína del complemento en el líquido cefalorraquídeo de 589 personas y el plasma sanguíneo de 1,844 personas. Descubrieron que las muestras de mujeres de 20 a 50 años tenían significativamente menos proteínas del complemento, incluyendo no soloC4 pero también C3, que activa C4, que muestras de hombres de la misma edad.
Ese es el mismo rango de edad en el que las vulnerabilidades de lupus, Sjögren y esquizofrenia difieren según el sexo, dijo Kamitaki.
Los resultados se alinean con las observaciones previas de otros grupos de que el lupus de inicio temprano se asocia a veces con una falta completa de proteínas del complemento, que los brotes de lupus se pueden relacionar con caídas en los niveles de proteína del complemento y que una variante genética común asociada conEl lupus afecta el receptor C3.
"Hubo todas estas pistas médicas", dijo McCarroll. "La genética humana ayuda a poner esas pistas juntas".
dos sabores
La mayor parte de los hallazgos surgieron de análisis de genomas completos de 1,265 personas junto con datos de polimorfismo de un solo nucleótido SNP de 6,700 personas con lupus y 11,500 controles.
los genes y las proteínas C4 vienen en dos tipos, C4A y C4B. Los investigadores encontraron que tener más copias del gen C4A y niveles más altos de proteínas C4A se asociaba con una mayor protección contra el lupus y el Sjögren, mientras que los genes C4B tenían una cantidad significativa pero másefecto modesto. Por otro lado, C4A se relacionó con un mayor riesgo de esquizofrenia, mientras que C4B no tuvo ningún efecto sobre esa enfermedad.
En los hombres, las combinaciones comunes de C4A y C4B produjeron un rango de riesgo 14 veces mayor para el lupus y un rango de riesgo 31 veces mayor para el Sjögren, en comparación con solo rangos 6 y 15 veces en las mujeres, respectivamente.
Los investigadores no esperaban que los efectos de los genes fueran tan fuertes.
"Los grandes efectos genéticos tienden a provenir de variantes raras, mientras que las variantes genéticas comunes generalmente tienen efectos pequeños", dijo McCarroll. "Las variantes genéticas C4 son comunes, pero tienen un gran impacto en el lupus y el Sjögren".
Aún así, los genes del complemento no cuentan la historia completa del lupus, el riesgo de Sjögren o de esquizofrenia, ninguno de los cuales es causado completamente por la genética.
"El sistema del complemento contribuye al sesgo sexual, pero es solo uno de los muchos contribuyentes genéticos y ambientales", dijo Kamitaki.
Respuestas de la diversidad
Los genes complementarios y otra familia de genes relacionados con el sistema inmunitario, llamados antígenos leucocitarios humanos o genes HLA, se intercalan a lo largo del mismo tramo complejo del genoma humano. Se ha demostrado que las variantes HLA aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades autoinmunes, incluido el tipo 1diabetes, enfermedad celíaca y artritis reumatoide, y los investigadores habían creído durante mucho tiempo que algo similar estaba sucediendo con el lupus y el síndrome de Sjögren.
Sin embargo, el culpable seguía siendo tercamente difícil de precisar, porque las variantes específicas en los genes HLA y C4 siempre parecían aparecer juntas en las mismas personas.
Kamitaki y sus colegas superaron este obstáculo analizando el ADN de una cohorte de varios miles de participantes de investigaciones afroamericanas. El ADN de los participantes contenía muchas más recombinaciones entre el complemento y los genes HLA, lo que permitió a los investigadores finalmente separar las contribuciones de los genes.
"Se hizo bastante claro qué gen era el responsable", dijo McCarroll. "Ese fue un verdadero regalo para la ciencia de los participantes de la investigación afroamericanos. La pregunta no había sido resuelta durante décadas".
El descubrimiento proporciona una prueba más de que el campo de la genética se beneficiaría de la diversificación de las poblaciones que estudia, dijo McCarroll.
"Realmente ayudará a la genética a expandirse más fuertemente más allá de los ancestros europeos y aprender de la variación genética y los ancestros en todo el mundo", dijo.
La variación de C4 podría contribuir a las vulnerabilidades basadas en el sexo en otras enfermedades aún no analizadas, dijeron los autores. Todavía no está claro si C4 pertenece al sesgo sexual visto en COVID-19.
"Todavía no conocemos el mecanismo de por qué los hombres parecen enfermarse por COVID-19", dijo McCarroll. "Las moléculas de complemento son potencialmente importantes en cualquier condición inmune o inflamatoria, y en COVID-19, parece ser inmunela respuesta puede ser parte de una espiral descendente en algunos pacientes. Pero todavía no conocemos los detalles clave "
También queda por ver cómo los diferentes efectos de los genes del complemento se aplican a las personas con rasgos intersexuales, también conocidos como trastornos o diferencias de desarrollo sexual, que no siempre se ajustan a las definiciones genéticas o biológicas de los libros de texto de hombres y mujeres.
"Eso es importante de entender", dijo McCarroll.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud / Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano subvención HG006855, NIH / Instituto Nacional de Salud Mental subvenciones MH112491, MH105641 y MH105653, Stanley Center y el Instituto Nacional de Investigación en Salud Investigación BiomédicaCentro en la Fundación NHS de Guy y St Thomas 'Trust y King's College London.
El estudio incluyó la participación del grupo de trabajo sobre esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Stephanie Dutchen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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