Muchas personas con la enfermedad de Parkinson eventualmente desarrollan movimientos debilitantes llamados discinesia, un efecto secundario de su medicación de reemplazo de dopamina tan necesaria. Hasta ahora se desconocía el mecanismo subyacente a este efecto secundario no deseado. Una colaboración internacional liderada por Scripps Research, Florida haencontró una causa clave y, con ella, potencialmente, una nueva ruta para brindar alivio.
La terapia de reemplazo de dopamina mejora los síntomas de la enfermedad de Parkinson al principio, pero finalmente el tratamiento da paso a movimientos corporales incontrolables y espasmódicos. Pero, ¿por qué? Una nueva investigación muestra que subyacente a este desarrollo está el refuerzo involuntario de una proteína con el nombre difícil de manejar Ras-guaninafactor de liberación de nucleótidos 1, o RasGRP1 para abreviar. Este aumento en RasGRP1 produce una cascada de efectos que conducen a movimientos involuntarios anormales conocidos como LID, o discinesia inducida por L-DOPA, dice el coautor principal Srinivasa Subramaniam, PhD, asociadoprofesor de neurociencia en Scripps Research, Florida.
De manera alentadora, la colaboración encontró que en ratones con deficiencia de dopamina y otros modelos animales, la inhibición de la producción de RasGRP1 en el cerebro durante el reemplazo de dopamina disminuyó los movimientos involuntarios sin anular los efectos útiles de la terapia con dopamina.
En conjunto, la investigación ofrece un nuevo camino para aliviar la discinesia de Parkinson al tiempo que permite el mantenimiento de la terapia de reemplazo de dopamina, dice Subramaniam.
El grupo de Subramaniam ha estado interesado durante mucho tiempo en la señalización celular en el cerebro que subyace a los movimientos motores y cómo se ve afectado por las enfermedades cerebrales, incluidas Huntington y Parkinson.
"Los pacientes de Parkinson describen la discinesia inducida por el tratamiento como una de las características más debilitantes de su enfermedad", dice Subramaniam. "Estos estudios muestran que si podemos regular a la baja la señalización de RasGRP1 antes del reemplazo de dopamina, tenemos la oportunidad de mejorar en gran medida sucalidad de vida."
El estudio, "RasGRP1 es un factor causal en el desarrollo de discinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", publicado en la revista avances científicos 1 de mayo. Además de Subramaniam, el coautor principal es Alessandro Usiello, PhD, de la Universidad de Campania Luigi Vanvitelli, Caserta, Italia, y del Laboratorio de Neurociencia del Comportamiento en Ceinge Biotecnologie Avanzate, Nápoles, Italia.
La dopamina es un neurotransmisor y una hormona que desempeña un papel clave en el movimiento, el aprendizaje, la memoria, la motivación y la emoción. La enfermedad de Parkinson se desarrolla cuando las neuronas productoras de dopamina en una región del cerebro medio llamada sustancia negra dejan de funcionar o mueren.una región del cerebro asociada tanto con la iniciación del movimiento como con la recompensa, por lo que su deterioro causa una amplia variedad de síntomas, que incluyen rigidez, problemas de equilibrio, dificultad para caminar, temblores, depresión y problemas de memoria.
Los médicos tratan el Parkinson con terapia de reemplazo de dopamina, a menudo un medicamento llamado levodopa. El cerebro convierte la levodopa en dopamina y, en las dosis adecuadas, esto conduce a la resolución de los síntomas. Pero a medida que aumentan la dosis y la duración, se puede desarrollar un efecto secundario llamado discinesia.Después de una década, alrededor del 95 por ciento de los pacientes de Parkinson experimentarán algún grado de discinesia involuntaria, dice Subramaniam.
La discinesia es diferente al temblor, según la Fundación Michael J. Fox.
"Puede parecer estar inquieto, retorcerse, retorcerse, cabecear o balancear el cuerpo", explica la fundación. "Muchas personas dicen que prefieren la discinesia a la rigidez o la disminución de la movilidad. Otros, sin embargo, tienen discinesia dolorosa o movimientos que interfieren con el ejercicioo actividades sociales o diarias ".
La razón de su desarrollo ha eludido a los científicos. Subramaniam y su equipo habían estudiado el problema durante la última década, lo que los llevó finalmente al descubrimiento de que la señalización RasGRP1 era el principal culpable.
"Existe una necesidad inmediata de nuevos objetivos terapéuticos para detener la LID, o la discinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", dice Subramaniam. "Los tratamientos ahora disponibles funcionan mal y tienen muchos efectos secundarios no deseados adicionales. Creemos que esto representaun paso importante hacia mejores opciones para las personas con Parkinson ".
Los siguientes pasos en la investigación serán descubrir la mejor ruta para reducir selectivamente la expresión de RasGRP1 en el cuerpo estriado sin afectar su expresión en otras áreas del cuerpo, dice Subramaniam.
"La buena noticia es que en los ratones, la falta total de RasGRP1 no es letal, por lo que creemos que bloquear RasGRP1 con medicamentos, o incluso con terapia génica, puede tener muy pocos o ningún efecto secundario importante", dice Subramaniam.
"Es raro que una institución sin fines de lucro posea la experiencia en química médica y desarrollo de fármacos necesarios para identificar y desarrollar tal terapia, pero tenemos eso en Scripps Research", dice Subramaniam. "Nuestra próxima tarea es desarrollar compuestos adecuados capaces debloqueando RasGRP1 en el cuerpo estriado. "
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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