Un nuevo estudio dirigido por científicos de UT Southwestern sugiere que una combinación de agentes de inmunoterapia que alienta a algunas células inmunes a comer células cancerosas y alertar a otras para que ataquen tumores pone a los ratones con un tipo mortal de cáncer cerebral llamado glioblastoma en remisión a largo plazo.hallazgo, publicado en línea el 20 de marzo de 2020, en Comunicaciones de la naturaleza , podría conducir a nuevas terapias que pueden extender significativamente la supervivencia de los pacientes con glioblastoma humano, que se encuentra en un promedio de 15 meses después del diagnóstico, incluso con las terapias actuales de última generación.
El sistema inmune tiene dos ramas: inmunidad innata, un sistema evolutivamente más antiguo que escanea continuamente el cuerpo y elimina invasores extraños como bacterias o virus a menudo "comiéndolos" en un proceso llamado fagocitosis; e inmunidad adaptativa, que proporciona másrespuesta dirigida y más fuerte basada en la memoria adquirida de la exposición previa a un patógeno. Estas ramas se superponen un poco: por ejemplo, el sistema inmune innato entrena al adaptativo sobre dónde enfocar sus esfuerzos utilizando los patógenos potenciales que encuentra.
En los últimos años, los investigadores han tenido un éxito considerable en el aprovechamiento del sistema inmunitario para combatir algunos tipos de cáncer, desarrollando varios medicamentos que han extendido enormemente la supervivencia. Sin embargo, explica el líder del estudio Wen Jiang, MD, Ph.D., profesor asistente de radiología oncológicaen UT Southwestern Medical Center, estos esfuerzos se han centrado principalmente en la inmunidad adaptativa.
Algunos productos farmacéuticos en desarrollo apuntan a aumentar la acción del sistema inmune innato contra el cáncer mediante el bloqueo de CD47, una proteína que muchas células cancerosas muestran en sus superficies que funciona como una señal de "no me comas". Glioblastoma GBM - ella neoplasia maligna primaria más común del sistema nervioso central en adultos y un cáncer que Jiang trata con frecuencia en la clínica, a menudo muestra cantidades sustancialmente elevadas de CD47 en las superficies de las células tumorales, y cantidades más altas generalmente sugieren peores resultados para los pacientes, pero estos medicamentos han tenido resultados mixtosen los ensayos clínicos, dice Jiang; aunque han demostrado ser prometedores para los cánceres de sangre, como las leucemias, su desempeño para los tumores sólidos ha sido decepcionante.
Buscando aumentar la supervivencia de los pacientes con GBM, Jiang y sus colegas buscaron formas de alentar a las células inmunes innatas a comer células GBM, lo que no solo destruye estas células directamente sino que también ayuda a entrenar el sistema inmunitario adaptativo para continuar el ataque.
Los investigadores probaron por primera vez qué tan bien funcionan los anticuerpos monoclonales CD47, proteínas que se adhieren y enmascaran a CD47, en células GBM cultivadas con células inmunes innatas llamadas fagocitos en placas de Petri. Aunque este agente aumentó el consumo de las células cancerosas por parte de los fagocitos, "la actividad no fue demasiado llamativa", dice Jiang, "no fue nada de lo que alardear".
Luego, él y sus colegas probaron el aumento de la señal de "cómeme" de las células cancerosas mediante la administración de un medicamento llamado temozolomida TMZ, un producto farmacéutico de una década que es un pilar para la mayoría de los protocolos de tratamiento de GBM. El medicamento activa las respuestas al estrés en el cáncercélulas que hacen que el sistema inmune sea más propenso a eliminarlas. Aunque este medicamento también aumentó el consumo de fagocitos de las células cancerosas, estos resultados también fueron mediocres, dice Jiang, también miembro del Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons de UT Southwestern.
Jiang y sus colegas luego razonaron que debido a que estos dos productos farmacéuticos operan utilizando mecanismos completamente diferentes, podrían obtener una mayor respuesta combinada. Efectivamente, cuando administraron ambos agentes juntos, parecían funcionar en sinergia, lo que provocó que los fagocitos comieran muchosmás células GBM que cualquiera de los fármacos solos. Experimentos posteriores mostraron que una vez que los fagocitos comieron su presa cancerosa, utilizaron componentes de estas células tumorales para preparar las células T del sistema inmunitario, las células inmunes adaptativas primarias que combaten el cáncer, para matar más GBMcélulas.
Cuando los investigadores probaron esta terapia de combinación en un modelo de ratón de GBM, redujo con éxito los tumores y extendió la vida. Sin embargo, con el tiempo, las células tumorales desarrollaron una forma diferente de evadir el sistema inmunitario al aumentar su producción de una proteína llamada PD-L1, que los protege del ataque de las células T. Frustrando este movimiento, los investigadores agregaron un anticuerpo contra esta proteína llamada anti-PD-1. Juntos, este régimen de tres partes: anticuerpos anti-CD47, TMZ y anti-PD-1 anticuerpos - supervivencia dramáticamente extendida. Alrededor del 55 por ciento de estos animales no murieron en el transcurso del estudio, un escenario similar a la remisión a largo plazo en los pacientes, dice Jiang. Él y sus colegas esperan probar este enfoque en humanospronto en un ensayo clínico, agrega.
"Si una nueva terapia extiende la supervivencia incluso por uno o dos meses, se considera un fármaco de gran éxito", dice Jiang. "Aquí, estamos hablando potencialmente de una proporción significativa de pacientes que podrían curarse. Unir lo innato y lo adaptativolos sistemas inmunes podrían ser un gran avance para GBM "
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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