Un estudio de Ludwig Cancer Research ha descubierto un nuevo medio por el cual las colonias bacterianas en el intestino delgado apoyan la generación de células T reguladoras, células inmunes que suprimen las reacciones autoinmunes y la inflamación. El estudio, dirigido por el Director de Ludwig MSK Alexander Rudensky y publicadoen Naturaleza , demuestra que un metabolito microbiano, el ácido orgánico isoDCA, aumenta la generación local de las células inmunes inmunosupresoras en el colon. Estas células T reguladoras Tregs generadas localmente o "periféricas" ayudan a amortiguar la inflamación intestinal crónica,un importante impulsor de los cánceres colorrectales.
Aunque el estudio no aborda directamente la prevención del cáncer, sus hallazgos tienen implicaciones intrigantes para el campo, razón por la cual el estudio fue financiado en parte por la iniciativa de prevención y detección temprana del cáncer de colon lanzada en 2015 por Ludwig y el Conrad N.Fundación Hilton.
"La gente ha estado pensando en usar microbios comensales para tratar los trastornos inflamatorios del colon", dice Rudensky. "Un enfoque es desarrollar una nueva clase de medicamentos elaborados a partir de consorcios definidos de microbios que limitarían la inflamación y promoverían la salud del colon, reduciendoel riesgo de cáncer de colon en las personas. Los consorcios bacterianos que producen isoDCA y otros metabolitos que promueven la actividad antiinflamatoria en las células inmunes residentes en el colon podrían ser uno de los componentes de tales intervenciones ".
Los microbios intestinales, que son críticos para la digestión y el metabolismo, también apoyan muchos otros procesos importantes que van desde la regulación inmune hasta el desarrollo cerebral. Una autoridad en Tregs, Rudensky ha explorado durante mucho tiempo la conversación cruzada entre bacterias comensales y Tregs, que maduran principalmente enel timo, pero también puede ser inducido por las células T precursoras en otros tejidos, especialmente los intestinos. Estos Tregs periféricos, ha demostrado, protegen a los microbios intestinales beneficiosos del ataque inmune y suprimen la inflamación intestinal crónica.
"Hay comunicaciones bidireccionales entre el host y su comunidad microbiana comensal, donde el host debe ser informado de la composición de esa comunidad y responder a esa información", dice Rudensky. "Esto implica que un medio probable de comunicación entrela comunidad microbiana y el sistema inmunitario del huésped serían a través de los productos metabólicos de las bacterias comensales, ya que el apoyo metabólico es uno de los principales servicios que los microbios comensales brindan a sus huéspedes ".
Aproximadamente el 5% de la bilis bombeada a los intestinos para ayudar a digerir la grasa se retiene en el órgano, y parte de ella es metabolizada por bacterias comensales. Rudensky y sus colegas tenían curiosidad sobre si los subproductos de ese metabolismo influyen en el entorno inmunitario local.Para averiguarlo, examinaron un espectro de ácidos biliares producidos por el metabolismo bacteriano para detectar tales efectos en los cultivos conjuntos de las células T precursoras de las cuales surgen los Tregs y las células dendríticas, que ayudan a dirigir la generación de Tregs.
La pantalla reveló que dos productos del metabolismo biliar bacteriano -? -MCA e isoDCA - impulsaron significativamente la conversión de células T precursoras en Tregs periféricos. Centrándose en isoDCA, que es más abundante en el intestino humano, Rudensky y sus colegasdescubrió que el ácido biliar ejercía sus efectos no en las células T precursoras, sino en las células dendríticas.
Descubrieron que IsoDCA se opone a las señales emitidas por un sensor de ácido biliar en las células dendríticas, el receptor farnesoide X FXR. Esto silencia la expresión de genes de las células dendríticas que inducen respuestas inmunes protectoras, empujándolas hacia un antiinflamatorioestado en el que impulsan la generación de Tregs periféricos.
Rudensky y sus colegas luego llevaron a cabo elegantes experimentos de biología sintética en modelos de ratones para confirmar la veracidad biológica de sus hallazgos. Los resultados reflejaron los obtenidos en cultivo celular. Los ratones colonizados con bacterias diseñadas para producir isoDCA tenían muchos más Tregs periféricos en sus intestinos queaquellos colonizados con la misma bacteria que carece de la capacidad. Los mismos resultados se obtuvieron usando otras dos especies de bacterias intestinales de ingeniería similar.
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Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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