Los científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han descubierto un nuevo papel para la dopamina química del cerebro que es independiente de la neurotransmisión clásica. El nuevo papel parece ser crítico para los cambios en la expresión génica relacionados con la exposición crónica o el abuso de, cocaína, según un estudio publicado el viernes 10 de abril en la revista ciencia .
"Nuestro estudio proporciona la primera evidencia de cómo la dopamina puede afectar directamente las anormalidades de la expresión génica inducida por fármacos y el comportamiento de recaída posterior", dice Ian Maze, PhD, Profesor Asociado de Neurociencia y Ciencias Farmacológicas, en la Escuela de Medicina Icahn en MountSinai, y autor principal del estudio. "Más allá de la transmisión de señales entre las neuronas en el cerebro, hemos descubierto que la dopamina se puede unir químicamente a las proteínas histonas, lo que hace que las células enciendan y apaguen diferentes genes, afectando regiones del cerebro queestán involucrados en la motivación y el comportamiento de recompensa. Este proceso bioquímico afecta significativamente la vulnerabilidad y la recaída de la cocaína cuando es perturbado por drogas de abuso ".
El estudio gira en torno al ADN y cómo funciona para formar el mapa biológico individual de cada persona. Cada célula del cuerpo contiene dos metros de ADN, el modelo para todas las funciones de todas las células del cuerpo. Este ADN se enrolla alrededor de los carretes de histonaproteínas proteínas que empaquetan el ADN en el núcleo de las células y son muy propensas a modificaciones químicas que ayudan en la regulación de la expresión génica en estructuras denominadas nucleosomas. Cuando el ADN que codifica un gen específico se enrolla firmemente dentro del carrete, ese genes menos probable que se exprese. Cuando el gen no se enrolla con tanta fuerza, es más probable que se exprese. Esto puede afectar muchas funciones de una célula determinada.
La dopamina, conocida como neurotransmisor para sentirse bien, es una sustancia química que transporta información entre las neuronas. El cerebro la libera cuando comemos alimentos que anhelamos o mientras tenemos relaciones sexuales, lo que contribuye a la sensación de placer y satisfacción como parte de lo natural.sistema de recompensa. Este importante neuroquímico aumenta el estado de ánimo, la motivación y la atención, y ayuda a regular el movimiento, el aprendizaje y las respuestas emocionales. La dopamina también nos permite no solo ver recompensas, sino también tomar medidas para avanzar hacia ellas ".
Se cree que la vulnerabilidad a la recaída durante los períodos de abstinencia de cocaína es el resultado del cableado funcional de los circuitos de recompensa del cerebro, particularmente dentro de las regiones del cerebro medio, como el área tegmental ventral VTA. El equipo de investigación descubrió que una proteína llamada transglutaminasa 2puede unir directamente las moléculas de dopamina a las proteínas de histona un proceso llamado dopaminilación de histona o H3Q5dop que, a su vez, afecta el carrete de histona-ADN para permitir alteraciones reguladas ambientalmente en la expresión génica. Descubrieron que la dopaminilación de histona desempeña un papel crítico en el aumento de la vulnerabilidad aumentadapara recaer durante un período prolongado de tiempo. Específicamente, la acumulación de H3Q5dop en el VTA puede, en efecto, secuestrar los circuitos de recompensa, lo que dificulta la distinción entre el comportamiento bueno y el mal adaptado. Sin embargo, el estudio encontró que la reducción de H3Q5dop en ratas programadassometerse a la abstinencia de cocaína revirtió significativamente los cambios de expresión génica mediados por cocaína ycomportamiento reducido de búsqueda de cocaína.
"La pregunta que siempre ha desafiado a los neurocientíficos es, ¿cuáles son los fenómenos moleculares subyacentes que impulsan una mayor vulnerabilidad a la recaída de drogas en las personas", dice Ashley Lepack, PhD, investigadora del Departamento de Neurociencia, The Friedman Brain Institute, en DrEl laboratorio de Maze en Mount Sinai, y primer autor del estudio, "Nuestra investigación está arrojando luz valiosa sobre esta área al identificar la dopaminilación de histonas como un nuevo papel independiente de neurotransmisión para la dopamina que no ha sido implicado antes en la patología cerebral".
"Creemos que estos hallazgos representan un cambio de paradigma en la forma en que pensamos sobre la dopamina, no solo en el contexto del abuso de drogas, sino también potencialmente en otros comportamientos y trastornos relacionados con la recompensa, así como en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, donde la dopaminalas neuronas están muriendo ", dice el Dr. Maze." En este caso, la pregunta es, '¿podría esta muerte neuronal ser debida, en parte, a la dopaminilación aberrante de las proteínas histonas?' "
En un estudio publicado el año pasado, el Dr. Maze y su equipo encontraron que otro neurotransmisor, la serotonina, un químico involucrado en la regulación del estado de ánimo, actúa de manera similar a la dopamina en la expresión génica dentro de las células cerebrales.
"Cuando observamos este mecanismo único de señalización con serotonina, decidimos observar otros neurotransmisores, particularmente la dopamina, y descubrimos que también podría sufrir este tipo de modificación química en la misma proteína histona", explica el Dr. Maze.
El trabajo en etapas tempranas con tejidos post mortem humanos ha demostrado al Dr. Maze que pueden existir fuertes paralelos, pero que las preguntas básicas sobre la función bioquímica aún permanecen antes de que los ensayos en humanos puedan comenzar ". Desde un punto de vista terapéutico, hemos comenzadoidentificar a partir de modelos de roedores los mecanismos que realmente pueden revertir los comportamientos aberrantes y adictivos ", dice el Dr. Maze," y que el conocimiento podría ser vital para trasladar esta nueva investigación a la clínica ".
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Materiales proporcionado por El Hospital Mount Sinai / Escuela de Medicina Mount Sinai . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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