Investigadores del Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC del Departamento de Energía han descubierto una nueva característica extraña de una proteína que se cree que es importante en el desarrollo de la tuberculosis: la proteína contiene un bolsillo interior "enorme", como nunca antes se había visto.visto, parece capaz de pasar una amplia gama de otras moléculas a la célula bacteriana.
Cornelius Gati, biólogo estructural de SLAC, descubrió el bolsillo mientras investigaba el papel que esta "proteína transportadora" en la superficie de la bacteria de la tuberculosis desempeña en la absorción de la vitamina B12 de las células circundantes. Hasta donde se sabía, las proteínas transportadoras que importan moléculaslas células tienden a ser bastante especializadas, con rincones y grietas diseñadas para agarrar moléculas particulares y moverlas a las células. Esta, descubrió Gati, era un generalista que en principio podía aportar nutrientes pequeños, moléculas más grandes como la vitamina B12 o incluso algunosantibióticos
En teoría, los nuevos hallazgos podrían conducir a nuevas formas de tratar la tuberculosis, pero por el momento Gati y sus colegas simplemente están tratando de manejar mejor lo que la proteína puede y no puede transportar, así como con qué propósitoproteína extraña podría servir.
"Nunca habíamos visto algo así antes", dijo Gati. "Realmente no tiene sentido".
La investigación, que Gati realizó en colaboración con investigadores de la Universidad de Groninga, la Universidad de Estocolmo y el Instituto de Física y Tecnología de Moscú, se publicó el 25 de marzo en la revista Naturaleza .
una enfermedad aún mortal
Aunque la tuberculosis es en gran medida una cosa del pasado en los Estados Unidos, sigue siendo una grave amenaza para la salud pública en otras partes del mundo. Hubo 10 millones de casos nuevos en 2018, y 1,5 millones de personas murieron de tuberculosis solo ese año,Según la Organización Mundial de la Salud. A nivel mundial, sigue siendo una de las 10 principales causas de muerte, la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas y la principal causa de muerte para las personas con VIH.
Sin embargo, Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis, sigue siendo relativamente poco conocida, al igual que el proceso de convertir una infección de tuberculosis en una enfermedad activa. En los Estados Unidos, por ejemplo, alrededor de 13 millones de personas están infectadas con la bacteria, pero soloaproximadamente uno de cada 10 desarrollará la enfermedad, y nadie está seguro de por qué.
Una pista para entender la enfermedad se refiere a la absorción de vitamina B12 por la bacteria de la tuberculosis, un paso que parece ser crucial para la supervivencia de la bacteria y para el cambio de la infección de TB a la enfermedad. Sin embargo, la forma en que la bacteria importa la vitamina fue un misterioLos investigadores no pudieron encontrar proteína transportadora en la membrana externa de la bacteria que se dedicara específicamente a la vitamina B12. La que estudiaron Gati y su equipo se había relacionado a través de estudios genéticos con la absorción de B12, pero era conocida por transportar una clase de moléculas completamente diferente, incluyendola bleomicina antimicrobiana. Sin embargo, Gati y su equipo sabían que la proteína y su conexión con B12 era esencial. "Sin este transportador, la bacteria de la tuberculosis no puede sobrevivir", dijo Gati.
una lupa criogénica
Para controlar la estructura de la proteína transportadora, Gati recurrió a la microscopía crioelectrónica. Conocida como crio-EM para abreviar, la técnica consiste en congelar moléculas en el lugar para que puedan estudiarse en más o menos su estado natural bajo unmicroscopio electrónico. Aunque la técnica se desarrolló por primera vez en la década de 1970, una serie de avances en las últimas décadas han hecho que sea cada vez más práctico utilizar la técnica para estudiar moléculas biológicas.
Sin embargo, cuando Gati tomó imágenes de la proteína transportadora y analizó los datos, no estaba completamente preparado para lo que estaba a punto de mostrarle. En lugar de descubrir un rincón oculto adaptado a la vitamina B12, el crio-EM reveló una cavidad dentro deltransportador de aproximadamente 8 nanómetros cúbicos de tamaño, un volumen pequeño para nuestros estándares cotidianos, pero absolutamente enorme en el contexto de las proteínas transportadoras. El bolsillo podría adaptarse fácilmente a una serie de moléculas de agua, vitamina B12 y quizás muchas otras moléculas.
Esa naturaleza generalista es particularmente emocionante, dijo Laura Dassama, química de la Universidad de Stanford y Stanford ChEM-H. "Hemos visto transportadores que sacan una variedad de medicamentos y moléculas de una célula, con poca especificidad, pero no importadores.Si este es realmente un importador que puede reconocer e importar múltiples moléculas no relacionadas, sería fantástico "y podría sugerir una forma de trasladar antibióticos a la célula de tuberculosis".
La pregunta del millón de dólares
Aunque la posibilidad más tentadora es que el descubrimiento de la proteína transportadora podría conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad, Gati dijo que el equipo aún no sabe exactamente qué puede y no puede transportar su molécula. Si bien tienen una idea de lo que cabe dentrola cavidad, por ejemplo, todavía no saben qué puede entrar y salir. Hasta ahora, el equipo solo ha podido observar la cavidad en su estado cerrado. Para averiguar qué puede realmente entrar en la cavidad y volver a salir, el equipo necesita atrapar la cavidad con las puertas abiertas.
Incluso entonces, el equipo no sabrá qué transporta realmente la molécula en la práctica. Los estudios estructurales futuros y las pantallas bioquímicas, dijo Gati, podrían ayudar a responder esas preguntas, aunque no serán fáciles: las bacterias de la tuberculosis tienden a crecer y reproducirse muylentamente, lo que a su vez dificulta los métodos que los científicos usarían normalmente para estudiar las moléculas transportadoras.
Pero incluso si Gati y sus colegas descubren exactamente qué está haciendo su molécula, quedan preguntas más profundas: ¿por qué la naturaleza cocinó esta molécula y su enorme cavidad interior, por qué son tan raras esas moléculas y para qué sirven?Por un lado, una cavidad como la que el equipo descubrió es un "talón de Aquiles", particularmente si puede ayudar a transportar antibióticos que matan la tuberculosis. Por otro lado, sigue siendo posible que exista alguna ventaja evolutiva en la estructura.
"Esa es la pregunta del millón", dijo Gati.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio nacional de aceleración DOE / SLAC . Original escrito por Nathan Collins. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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