La investigación conjunta entre la Universidad de Kobe y el Centro de Cáncer Kyushu de la Organización Nacional de Hospitales ha revelado que los ratones con mutaciones en la vía de señal YAP desarrollan cáncer de cabeza y cuello en un período de tiempo extremadamente corto modelo de ratón de inicio de cáncer más rápido del mundo, lo que indica queEsta vía juega un papel crucial en la aparición de estos cánceres. Este descubrimiento puede arrojar luz sobre el desarrollo de nuevos medicamentos para el cáncer de cabeza y cuello.
Esta investigación fue el resultado de una colaboración entre un grupo de investigación dirigido por el Profesor SUZUKI Akira y el Profesor Asociado MAEHAMA Tomohiko en la Escuela de Graduados de Medicina de la Universidad de Kobe, y el equipo del Dr. MASUDA Muneyuki en el Centro de Cáncer Kyushu.
Estos resultados fueron publicados en la revista científica estadounidense ' Avances científicos 'el 18 de marzo
Puntos principales :
> La eliminación de MOB1 * 1, que reprime YAP en lenguas de ratón provoca una fuerte activación de YAP * 2, lo que lleva a la aparición temprana de cáncer en aproximadamente 1 semana.
> En humanos, la expresión de YAP aumenta durante el desarrollo de displasia lesiones precancerosas, antes del inicio del cáncer de cabeza y cuello. YAP continúa aumentando con el desarrollo y la progresión del cáncer. Este alto YAPla activación está vinculada al mal pronóstico del paciente.
> La aparición y la progresión del cáncer de cabeza y cuello en los ratones en este estudio, y la proliferación de células madre en este cáncer en humanos, dependen de YAP.
> Estos resultados sugieren que el cáncer se desarrolla cuando la activación de YAP excede un umbral. YAP puede desempeñar un papel fundamental en la aparición y progresión del cáncer de cabeza y cuello. Estas conclusiones representan un cambio de paradigma en la comprensión de estos cánceres.
> El modelo de ratón desarrollado en este estudio puede usarse en la investigación para desarrollar nuevos medicamentos para el cáncer de cabeza y cuello y, además, proporciona un recurso beneficioso para la investigación del cáncer en general.
> Al inhibir YAP, se puede suprimir el desarrollo y la progresión del cáncer de cabeza y cuello. Por lo tanto, la vía YAP proporciona un buen objetivo para los tratamientos contra el cáncer de cabeza y cuello.
Antecedentes de investigación
cáncer de cabeza y cuello en humanos
El cáncer de cabeza y cuello es el sexto tipo de cáncer más común en el mundo, afecta a 600,000 personas anualmente. En Japón hay alrededor de 22,500 casos nuevos cada año. Este 'cabeza y cuello' incluye la cavidad oral y las áreas degarganta faringe y laringe. Entre estos, los cánceres de boca especialmente el cáncer de lengua son los más frecuentes.
Se entiende que la exposición a carcinógenos, como los que se encuentran en los cigarrillos y el alcohol, así como la irritación mecánica de las membranas mucosas en la boca, la caries dental y las dentaduras postizas mal ajustadas, son factores de riesgo para el desarrollo de cabeza y ...cáncer de cuello.
Además, el 15% del cáncer de cabeza y cuello es causado por el virus del papiloma humano VPH, que en particular causa cáncer de orofaringe.
El pronóstico para pacientes con VPH positivo es relativamente bueno. Por el contrario, el pronóstico es malo para pacientes con VPH negativo y en la mayoría de los casos, se encuentran mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 p53. Sin embargo, las mutaciones en este gen solo sonno es suficiente para causar cáncer de cabeza y cuello. Se ha pensado que los cambios en otras moléculas también son necesarios para el desarrollo del cáncer, sin embargo, estas causas siguen siendo difíciles de alcanzar.
A partir de análisis exhaustivos del genoma del cáncer, se sabe que las mutaciones genéticas PTEN / P13K 46%, FAT1 32%, EGFR 15% también se encuentran en el cáncer de cabeza y cuello negativo para el VPH. Sin embargo, ella ruta genética de estas moléculas en relación con el desarrollo del cáncer de cabeza y cuello no se ha entendido lo suficiente.
Modelos de ratón con cáncer
Hasta ahora, la investigación con modelos de ratón de cáncer de cabeza y cuello ha descubierto que si los genes p53 y Akt están mutados, el 50% de los ratones desarrollarán este tipo de cáncer aproximadamente 9 meses después de la mutación el ratón promediola vida útil es de 2 años.
El inicio del cáncer comienza después de que se han acumulado muchas mutaciones genéticas carcinogénesis de varios pasos. Los ratones con una mutación en una molécula importante generalmente desarrollan cáncer dentro de 4 a 24 meses la mayoría muestra signos entre 6 y 12 meses.
La vía YAP
La función del coactivador transcripcional YAP es activar la transcripción de grupos de genes relacionados con el crecimiento celular. El complejo LATS / MOB1 fosforila a YAP, excluyendo así a YAP del núcleo, lo que conduce a la posterior degradación de las proteínas YAPEn otras palabras, MOB1 y LATS actúan como un "freno" supresor tumoral para inhibir la proliferación celular facilitada por YAP. Se ha informado que en el 8% de los casos de cáncer de cabeza y cuello humano, el gen YAP se amplifica yexiste una conexión entre la activación de YAP, la progresión del cáncer y el mal pronóstico.
Este grupo de investigación produjo ratones con deleción MOB1 en sus lenguas para que YAP se activara intrínsecamente con el fin de realizar un análisis detallado in vivo del papel que desempeña la vía YAP en el cáncer de cabeza y cuello.
Metodología de investigación
Los ratones con deleción MOB1 exhiben cáncer de lengua de inicio rápido
Este grupo de investigación desarrolló ratones con deleción MOB1 en sus lenguas aplicando el medicamento tamoxifeno a sus lenguas y luego modificándolos genéticamente utilizando el sistema Cre-loxP * 4.
Tres días después de aplicar tamoxifeno, la cantidad de MOB1 apenas había disminuido, sin embargo, para el día 7, la gran mayoría de estas proteínas habían desaparecido. En este punto, un tercio de los ratones demostró un cáncer de cabeza y cuello de inicio rápido intraepitelialcáncer de lengua, con todos los ratones que desarrollaron la enfermedad para el día 14. El cáncer había progresado en todos los ratones para el día 28 cáncer de lengua invasivo. El equipo logró desarrollar el modelo de inicio de cáncer de ratón más rápido del mundo Figura 1.y se han solicitado patentes internacionales para este modelo.
Este modelo de ratón mostró que el cáncer de cabeza y cuello se desarrolla rápidamente dentro de una semana cuando la vía YAP se activa fuertemente, lo que sugiere que esta vía juega un papel extremadamente importante en la aparición del cáncer de cabeza y cuello.
activación YAP y propiedades tumorigénicas del epitelio de la lengua en ratones con deleción MOB1.
Las células epiteliales en la superficie de las lenguas de los ratones con deleción MOB1 exhibieron las siguientes propiedades características del desarrollo tumoral: aumento de la proliferación celular y la densidad de saturación celular, polaridad celular deteriorada, niveles bajos de apoptosis muerte celular, aumento de indiferenciacióncélulas e inestabilidad cromosómica caracterizada por aumentos en las células aneuploides * 5, husos multipolares * 6 y células micronucleadas.A nivel bioquímico, la activación de YAP y una disminución de las proteínas LATS fueron evidentes debido a la eliminación de MOB1.
Las células epiteliales adquirieron las características de las células tumorales debido a la activación de YAP causada por la eliminación de MOB1.
activación de YAP en las etapas del cáncer de lengua en humanos
El desarrollo del cáncer de lengua humana se puede dividir en las siguientes etapas: la etapa normal, la etapa de displasia, la etapa de cáncer intraepitelial * 8 y la etapa de cáncer invasivo * 9.
Si observamos la activación de YAP en todas estas etapas, podemos ver que YAP mejora en la etapa de displasia que continúa con la aparición del cáncer. La activación de YAP muestra un aumento continuo durante las etapas posteriores de progresión del cáncer. En casos donde YAP es altamenteactivado, la supervivencia general disminuye y la probabilidad de recaída del cáncer es alta.
En otras palabras, YAP aumenta antes del inicio del cáncer y continúa aumentando a medida que el cáncer se desarrolla y progresa. La acumulación de YAP está relacionada con un mal pronóstico del paciente.
La formación de cáncer depende de YAP cuando se elimina MOB1
Se produjo cáncer invasivo en ratones con deleción MOB1. Sin embargo, cuando tanto YAP como MOB1 se eliminan de los ratones, el inicio del cáncer se detiene en la etapa de displasia, lo que demuestra que la aparición de cáncer de cabeza y cuello depende de YAP Figura 2.
Entre los inhibidores actuales de la vía YAP, se demostró que el inhibidor de SRC Dasatinib * 10 era el más eficaz se ha demostrado previamente que SRC activa YAP tanto directa como indirectamente. Dasatinib demostró que previene la aparición de la cabeza intraepitelial yde cuello de cuello en los ratones con deleción MOB1. También suprimió el desarrollo de cáncer invasivo en ratones con deleción MOB1 que habían alcanzado la etapa de cáncer intraepitelial de cabeza y cuello.
En las células madre de cáncer de cabeza y cuello humano, es posible suprimir la proliferación celular ya sea inhibiendo la expresión del gen YAP o agregando inhibidores de YAP. El cisplatino, que se usa comúnmente para tratar el cáncer de cabeza y cuello, aumenta cuandoYAP se suprime.
En ratones, la aparición y progresión del cáncer de cabeza y cuello se suprimió cuando se inhibió YAP. Del mismo modo, se demostró que en las células madre de cáncer de lengua humana, la proliferación celular también se suprimió cuando se inhibió YAP.
Mutaciones genéticas conocidas en el cáncer de cabeza y cuello humano y activación de YAP
Se han identificado mutaciones genéticas en p53, PTEN / PI3K, FAT1 y EGFR en el cáncer de cabeza y cuello negativo para el VPH.
Este grupo de investigación demostró que la activación de la señal de EGF y las mutaciones en p53, PTEN y FAT1 desempeñan un papel en la activación de YAP. Además, la activación de YAP aumenta gradualmente a medida que se acumulan estas mutaciones genéticas.
Normalmente, el cáncer tarda en desarrollarse, ya que es un proceso de varios pasos. Sin embargo, en este estudio, el cáncer intraepitelial de cabeza y cuello se desarrolló rápidamente a partir de la activación YAP altamente fortalecedora.
En conclusión, este estudio plantea la posibilidad de que tenga lugar el siguiente proceso para el desarrollo del cáncer de cabeza y cuello: A. El cáncer se desarrolla cuando la activación de YAP excede un umbral debido a la acumulación de mutaciones genéticas en p53, PTEN / PI3K,FAT1 y EGFR Figura 3. B. Posteriormente, YAP continúa acumulándose después de que el cáncer se ha desarrollado, lo que resulta en la progresión del cáncer.
Conclusión y desarrollos posteriores
YAP se activa con frecuencia en las células cancerosas, aunque no se encuentran con frecuencia mutaciones genéticas en la vía YAP. Se cree que es por eso que la importancia de la vía YAP en la aparición del cáncer de cabeza y cuello no estaba clara hasta ahora.
1. Los niveles de activación de YAP son altos antes del inicio del cáncer de cabeza y cuello en humanos. 2. YAP se activa aún más a medida que el cáncer progresa. 3. La alta frecuencia de mutaciones en p53, PTEN / PI3K, FAT1 y EGFRtodos activan YAP 4. La acumulación de estas mutaciones moleculares conduce gradualmente a una alta activación de YAP: A. La acumulación de mutaciones genéticas en p53, PTEN / PI3K, FAT1 y EGFR hace que YAP alcance su umbral, culminando con la aparición de cáncer. B. YAP continúa acumulándose después del inicio del cáncer, lo que resulta en una mayor progresión del cáncer.
Es necesario considerar YAP como base para la aparición y progresión del cáncer de cabeza y cuello. Esto representa un cambio de paradigma en nuestra comprensión de estos cánceres.
Además, también se ha demostrado que los factores de riesgo para el cáncer de cabeza y cuello, como fumar cigarrillos, irritación mecánica de las membranas mucosas y la infección por VPH, también juegan un papel en la activación de YAP.
El modelo de ratón en este estudio: 1. Es el modelo de ratón más rápido del mundo para mostrar la aparición natural del cáncer. 2. Se puede utilizar para visualizar la aparición y progresión del cáncer. 3. Permite que los cánceres se desarrollen naturalmente al mismo tiempotiempo 4. Permite analizar el inicio y la progresión del cáncer en ratones inmediatamente después del nacimiento, lo que permite realizar pruebas de drogas en un período de tiempo más corto y en pequeñas cantidades. Los resultados sugieren que este modelo de ratón sería ideal, no solo para la investigaciónpara desarrollar nuevos tratamientos para el cáncer de cabeza y cuello, pero también para la investigación del cáncer en general.
Se espera que la vía YAP proporcione un buen objetivo para los medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello porque inhibir el YAP no solo suprime la aparición del cáncer sino que también puede prevenir su progresión.
Los investigadores de todo el mundo, incluido este grupo de investigación, actualmente están tratando de encontrar nuevos medicamentos que apunten a la vía YAP. Hemos demostrado un factor que es eficaz contra el cáncer de cabeza y cuello. También se espera que el ratónEl modelo se convertirá en una herramienta indispensable para evaluar sus resultados y para la investigación del cáncer de cabeza y cuello.
Glosario
1. MOB1 Mps One Binder 1: MOB1 es necesario para activar la quinasa LATS y actúa como un freno supresor tumoral en YAP aguas abajo, controlado negativamente. La eliminación de MOB1 exacerba la proliferación celular y conduce al cáncer.YAP proteína asociada a Sí: YAP es un coactivador transcripcional. Forma un complejo con múltiples factores de transcripción dentro del núcleo para controlar la expresión de varios genes. YAP es fosforilada por la quinasa LATS, lo que hace que YAP sea excluido del núcleo yinactivado 3. Virus del papiloma humano VPH: un tipo de virus del papiloma, hay más de cien genotipos o variedades de VPH. El virus está relacionado con verrugas genitales, cáncer de cabeza y cuello y cáncer cervical. 4. Sistema Cre-loxP: Un sistema de modificación genética que utiliza la recombinasa Cre, que cataliza la recombinación del ADN entre dos sitios loxP una secuencia de nucleótidos de 34 pares de bases. Si Cre se expresa en una célula donde el ADN cromosómico se ha insertado artificialmente en dos sitios loxP, la intervenciónSe elimina el segmento de ADN.5. Células aneuploides: contienen un número anormal de cromosomas individuales.Esto no incluye una diferencia de uno o más conjuntos completos de cromosomas.6. Huso multipolar: se forman husos durante la división celular para separar los cromosomas entre las células hijas.En las células normales, se forma un par de centrosomas antes de la división celular para organizar proteínas llamadas microtúbulos en un huso entre los dos centrosomas.Sin embargo, en las células cancerosas hay más de dos centrosomas, y se forman los llamados husos multipolares.Esto puede causar inestabilidad cromosómica y conducir a la formación de células aneuploides porque los cromosomas no se asignaron correctamente en el momento de la división celular.7. Displasia: la presencia de células de un tipo anormal dentro de un tejido.En el diagnóstico médico, la presencia de células de aspecto anormal displasia observadas bajo un microscopio puede significar una mayor probabilidad de que un paciente desarrolle cáncer síntomas precancerosos.8. Cáncer intraepitelial: aquí es donde se encuentran células cancerosas dentro de la capa intraepitelial de células que se forman en la superficie de un órgano.En este punto, las células cancerosas no han podido penetrar en la membrana basal y no se han extendido profundamente.Los términos relacionados incluyen carcinoma in situ CIS, tumor intraepitelial y neoplasia intraepitelial.9. Cáncer invasivo: es donde las células cancerosas penetran en la membrana basal, una membrana delgada que las separa de otros tejidos.A partir de ahí, el cáncer puede extenderse al área circundante.10. Dasatinib: un medicamento de quimioterapia que inhibe la familia de la quinasa SRC, que puede causar transformación maligna en las células.SRC está conectado directa e indirectamente a la activación de YAP, por lo que dasatinib también puede inhibir YAP.Actualmente se usa para tratar la leucemia, pero no se prescribe para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello.
Agradecimientos :
Esta investigación fue posible principalmente gracias a la financiación del proyecto 'El desarrollo de métodos de tratamiento del cáncer dirigidos a los genes de supresión del cáncer' Investigador principal: Suzuki Akira como parte del Proyecto de Investigación y Desarrollo del Cáncer de la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo MédicoEvolución AMED P-CREATE.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Kobe . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :