Los investigadores de Crick e Imperial descubrieron que un antibiótico clave ampliamente utilizado para tratar la tuberculosis resistente a los medicamentos no funciona como se esperaba, un hallazgo que podría usarse para desarrollar nuevos medicamentos. El estudio fue financiado en parte por el Instituto Francis Crick yWellcome Trust.
La investigación, publicada en Biología química de la naturaleza descubrió que, al contrario de lo que se entiende actualmente, un antibiótico utilizado para tratar la tuberculosis no puede evitar permanentemente que una de las enzimas a las que se dirige funcione. Al descubrir cómo se reactiva esta enzima, la investigación podría conducir al desarrollo de versiones mejoradasdel medicamento que podría usarse contra bacterias resistentes a los antibióticos.
Durante más de 50 años, el antibiótico D-cicloserina se ha utilizado para tratar casos de TB que son resistentes a los medicamentos de primera línea. Se había pensado que este medicamento en parte funcionaba evitando irreversiblemente una enzima, la alanina racemasa, deayudando a construir las paredes celulares de las bacterias de la tuberculosis.
Sin embargo, este estudio encontró que, a pesar de estar expuesto a la D-cicloserina, aproximadamente el 10% de la enzima alanina racemasa fue capaz de volver a funcionar de manera efectiva. Esta enzima es capaz de recuperar la actividad al inactivar el medicamento, en un proceso llamado hidrólisis.Este cambio significa que el medicamento modificado ya no puede unirse y bloquear la enzima.
Sin embargo, el medicamento todavía puede tratar la TB porque también inhibe otra enzima involucrada en la construcción de las paredes celulares de la TB, D-Ala: ligasa D-Ala.
"Se podría decir que la alanina racemasa actúa como el Dr. Jekyll y el Sr. Hyde. Cuando se expone por primera vez al medicamento, es el Dr. Jekyll, ya que es un buen objetivo para el medicamento, y esto detiene la bacteria por un tiempo.cada vez que se convierte en el Sr. Hyde, ya que impide que el medicamento lo apunte y así pueda funcionar nuevamente. Si no fuera porque el medicamento también bloquea un objetivo separado, sería ineficaz contra la TB ", dice Luiz Pedro Carvalho, grupolíder en el Laboratorio de Investigación de Metabolismo y Antibióticos Micobacterianos en el Crick.
Estos hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevos fármacos. Una nueva ruta, por ejemplo, sería desarrollar moléculas similares que no puedan hidrolizarse y, por lo tanto, inhibirían irreversiblemente la alanina racemasa. Varias bacterias tienen la misma enzima o una versión de la misma,por lo que estos medicamentos podrían proporcionar una nueva forma de tratar estas enfermedades.
"Durante décadas, se pensó que este medicamento funcionaba de una manera, que su acción no podía revertirse, por lo que es bastante increíble que hayamos descubierto que uno de sus objetivos lo inactiva", explica Luiz Pedro Carvalho ".El hecho de que esto se haya pasado por alto durante tanto tiempo demuestra lo importante que es trabajar con la proteína adecuada derivada del organismo que desea comprender ".
Cesira de Chiara, principal investigadora de laboratorio en el laboratorio de Luiz, dice: "La clave aquí es que la tuberculosis tarda un tiempo relativamente largo en replicarse, unas 20 horas, por lo que hay suficiente tiempo para que esta enzima sea inhibida y luego reactivadaEstudios anteriores omitieron esta reactivación ya que no han estudiado el proceso de inactivación de la enzima por el medicamento durante un período tan largo.
"Si pudiéramos crear una versión modificada de este medicamento que pueda bloquear permanentemente esta familia de enzimas, podríamos mejorar aún más su eficacia contra la creciente amenaza de bacterias resistentes a los antibióticos, quizás reduciendo las dosis y, con ellas, el riesgo deefectos secundarios tóxicos "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Francis Crick . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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