Los pacientes con enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide tienen un desequilibrio entre dos tipos de células T del sistema inmunitario. Las células Th17 destructivas que median la inflamación crónica están elevadas, y las células T reguladoras, o células Treg, que suprimen la inflamaciónlas respuestas y juegan un papel protector en los trastornos autoinmunes, disminuyen.
Ambas células se diferencian de los mismos precursores, las células T CD4 ingenuas, y el comienzo de su cambio a las células Th17 o Treg comienza con la misma señal. Posteriormente, se produce una decisión de destino, como una bifurcación en la carretera, direcciónel cambio de las células CD4 para convertirse en células T inflamatorias o células T reguladoras.
Nueva investigación preclínica, dirigida por Laurie Harrington, Ph.D., profesora asociada en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo y Integrativa de la UAB en la Universidad de Alabama en Birmingham, muestra un papel fundamental para el metabolismo celular para regular esa decisión del destino, una decisión que ocurre muy temprano en la activación de las células T CD4. Esto abre la posibilidad de que la manipulación del metabolismo celular de las células T pueda proporcionar una nueva intervención terapéutica prometedora para modular el equilibrio entre las células patógenas Th17 y Treg en los trastornos autoinmunes crónicos.La investigación se publica en la revista Informes de celda .
Tras la activación, se sabía que las células T aumentaban rápidamente el metabolismo, incluida la glucólisis y la fosforilación oxidativa mitocondrial u OXPHOS, para satisfacer las demandas energéticas de diferenciación. Pero la contribución precisa de OXPHOS a esa diferenciación Th17 no se definió.
Los investigadores de la UAB, y un colega de la Universidad de Nueva York, descubrieron que la respiración mitocondrial ligada al ATP durante la diferenciación de Th17 era esencial para regular la glucólisis y el metabolismo del ciclo TCA. Sorprendentemente, también era esencial para promover la inflamación del sistema nervioso central alTh17, como se muestra en un modelo de ratón para esclerosis múltiple.
En el modelo de ratón, la encefalitis autoinmune experimental, las células Th17 causan la progresión de la enfermedad. Para el experimento, las células T CD4 recolectadas se diferenciaron usando una combinación de citocinas polarizadoras Th17. Un grupo fue el control polarizado y un grupo se polarizó enla presencia de oligomicina, un inhibidor de OXPHOS mitocondrial. Luego, las células T se transfirieron a ratones experimentales. Los ratones que recibieron las células T tratadas con oligomicina durante condiciones de polarización mostraron un inicio de enfermedad significativamente retardado y una gravedad reducida de la enfermedad. Ambos grupos de células T proliferaronrobusto después de la transferencia.
En experimentos mecanísticos, los investigadores detallaron los primeros eventos moleculares que difieren entre las células polarizadas en presencia o ausencia de oligomicina. Estos incluyeron conjuntos de genes que están regulados al alza o a la baja, presencia o ausencia de marcadores de células Th17 o Treg, expresión de la transcripción de la firmafactores necesarios para la diferenciación de Th17 y la expresión de productos génicos que juegan un papel en la señalización del receptor de células T.
Se encontró una sorpresa en el momento de la decisión del destino. En un experimento, las células T CD4 fueron expuestas a condiciones de polarización Th17 con oligomicina presente solo durante las primeras 24 horas. Luego se lavaron y se les permitió continuar la diferenciación en la polarizaciónLos efectos de esta breve exposición a la oligomicina fueron células T que carecían de marcadores Th17 y en su lugar mostraban características distintivas de las células Treg, incluida la expresión de Foxp3. Por lo tanto, la breve exposición temprana a la oligomicina imprimió la decisión del destino de Foxp3.
En general, dijo Harrington, "la inhibición de OXPHOS mitocondrial elimina la patogenicidad de Th17 en un modelo de ratón de esclerosis múltiple y da como resultado la generación de células Treg funcionalmente supresoras en condiciones de Th17".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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