Toda la vida se ve desafiada por oxidantes, moléculas reactivas o compuestos que eliminan electrones de otras moléculas, a menudo con un efecto adverso, comúnmente conocido como estrés oxidativo. En consecuencia, todos los organismos han desarrollado defensas antioxidantes especializadas. En humanos y otros animales multicelulares, esa defensa depende de una proteína llamada NRF2 y su inhibidor, KEAP1.
En un nuevo estudio, publicado el 24 de febrero de 2020 en Revista de Hepatología , un equipo de científicos, dirigido por los becarios postdoctorales Feng He, PhD, y Laura Antonucci, PhD, y el autor principal Michael Karin, PhD, profesor distinguido de farmacología y patología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, sugieren una exposición prolongadaa NRF2 y KEAP1 pueden contribuir al agrandamiento del hígado y enfermedades del hígado graso.
NRF2 factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 es el regulador maestro de la respuesta antioxidante. Cuando las células están sanas y sin estrés por oxidantes, los niveles de NRF2 se mantienen bajos por KEAP1 proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch,que degrada constantemente NRF2.
Pero en respuesta al estrés oxidativo, KEAP1 se inactiva, liberando NRF2 de su control inhibitorio. Los niveles de NRF2 se acumulan posteriormente dentro de la célula con la proteína entrando en el núcleo, donde estimula la expresión de numerosos genes que codifican enzimas y otras proteínas que desintoxicanoxidantes nocivos.
"Al ser capaz de reducir el impacto devastador del estrés oxidativo, se ha pensado durante mucho tiempo que el sistema KEAP1-NRF2 nos protege del cáncer y el envejecimiento", dijo Karin. "Y se ha dedicado mucho esfuerzo al desarrollo de activadores de NRF2 paraprevención del cáncer y enfermedades relacionadas con la edad. Muchos de estos compuestos se venden en tiendas naturistas como remedios contra el envejecimiento ".
Pero la investigación en los últimos años ha encontrado que varios cánceres, incluidos los cánceres de hígado y pulmón, albergan mutaciones que desacoplan NRF2 de KEAP1, lo que sugiere que la activación persistente de NRF2 puede no ser tan buena después de todo. Algunos investigadores ahora creen que las células cancerosas pueden en realidadutilizan NRF2 para protegerse de la radiación y la quimioterapia.
Usando un nuevo modelo de ratón cuyas células hepáticas expresan una forma de NRF2 resistente a KEAP1, Karin y colaboradores encontraron que la activación persistente de NRF2 en estos ratones resultó en un agrandamiento rápido y dramático del hígado, conocido como hepatomegalia. En humanos, la hepatomegalia puedeaparecen después de una sobredosis de insulina, exposición a diversas toxinas, ciertas infecciones virales y bacterianas o como indicador de una enfermedad subyacente, como cirrosis y cáncer de hígado.
Dado que la hepatomegalia inducida por NRF2 es similar a la hepatomegalia inducida por insulina, que depende de la activación de una proteína quinasa llamada AKT, el equipo de investigación investigó la participación de la insulina y AKT en la hepatomegalia inducida por NRF2.
Aunque no se descubrió evidencia de una producción excesiva de insulina, los científicos encontraron que AKT también conocida como proteína quinasa B se activaba en hígados que expresaban la forma resistente a la degradación de NRF2. Los científicos también descubrieron que la inhibición de AKT producía una reversión completa de la hepatomegaliay la rápida restauración del tamaño normal del hígado y la fisiología en los ratones. Y que la activación crónica de NRF2 provoca la producción persistente de factores de crecimiento que activan AKT.
Trabajando con el coautor para correspondencia Beicheng Sun, MD, cirujano hepático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing en China, el equipo también informó que la hepatomegalia humana causada por la exposición a toxinas o por hepatitis autoinmune también implica la activación de NRF2, señalización mejorada del factor de crecimientoy estimulación de la actividad de AKT.
Además del agrandamiento del hígado, los científicos dijeron que la activación persistente de NRF2 producía una acumulación excesiva de grasa y glucógeno, lo que sugiere que NRF2 también puede estar involucrado en la enfermedad del hígado graso, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica, trastornos metabólicos comunes que afectan a millones de personas.Estadounidenses.
Los nuevos hallazgos, dijo Karin, sugieren que los inhibidores de AKT, algunos de los cuales ya han sido evaluados en humanos por su actividad anticancerosa, pueden ser efectivos en el tratamiento y la reversión de la hepatomegalia, que afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo.
Los coautores incluyen: Shinichiro Yamachika, Zechuan Zhang, Koji Taniguchi y Atsushi Umemura, todos en UC San Diego; Georgia Hatzivassiliou y Merone Roose-Girma, Genentech; Miguel Reina-Campos, Angeles Duran Molina, Maria T.Diaz-Mecoy Jorge Moscat, Sanford-Burnham-Prebys Medical Discovery Institute.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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