Los investigadores identificaron un grupo de pequeñas moléculas que pueden abrir la puerta al desarrollo de nuevas terapias para la distrofia muscular de Duchenne DMD, una enfermedad aún sin curar que resulta en una devastadora pérdida y debilitamiento de los músculos. Las moléculas probadas por el equipo delLa Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania alivió la represión de un gen específico, la utrofina, en las células musculares del ratón, lo que permite que el cuerpo produzca más proteína de utrofina, que puede sustituirse por distrofina, una proteína cuya ausencia causa DMD.fueron publicados este mes en Informes científicos .
"Estamos tratando de encontrar terapias que restauren la función muscular de un paciente sin recurrir a la terapia génica", dijo el autor principal del estudio, Tejvir S. Khurana, MD, PhD, profesor de fisiología y miembro del Pennsylvania Muscle Institute."El aumento de la utrofina es un enfoque importante de la investigación de la distrofia muscular. Si bien, idealmente, reemplazaríamos la distrofina faltante en los pacientes, hay una serie de problemas técnicos e inmunológicos asociados con este enfoque".
Introducir la distrofina a través de la terapia génica es un desafío por dos razones principales: primero, el gen de la distrofina es extremadamente grande. Requiere una gran reducción de tamaño y conversión en una microdistrofina para adaptarse a los vectores virales adenoasociados que se usan clínicamente para la terapia génica.El segundo desafío es el sistema inmunológico. Dado que el cuerpo del paciente nunca produjo distrofina, interpreta la nueva proteína microdistrofina como un invasor y ataques hostiles y extraños, que pueden provocar eventos adversos y anular cualquier beneficio.
"Estamos usando un enfoque que intenta aumentar los niveles de utrofina en el cuerpo porque tiene características funcionales y una estructura genética similar a la distrofina. Dado que el cuerpo ya la produce, el sistema inmunológico reconoce la proteína como propia del cuerpo y nono lo ataque ni a las células que lo producen, incluso cuando esté sobreexpresado ", dijo Khurana.
Ha habido otros intentos de utilizar la utrofina como sustituto de la distrofina mediante el uso de fármacos, pero esos métodos se han centrado en potenciar la utrofina mediante la activación del "promotor", la parte de un gen que inicia el proceso de expresión en una persona.. Usando la metáfora de intentar mover un automóvil, Khurana dijo que este enfoque es como presionar el acelerador.
Sin embargo, también hay mecanismos dentro del cuerpo que limitan la expresión de proteínas. Simplemente estimula más la producción de utrofina de manera similar a presionar el pedal del acelerador de un vehículo mientras el freno está puesto: puede haber algo de movimiento, pero no mucho.
Khurana y su equipo, incluido el primer autor Emanuele Loro, PhD, investigador asociado de fisiología en Penn Medicine, decidieron probar un enfoque que sería similar a soltar el freno de estacionamiento. Creen que al dominar la represión con drogas, el cuerponaturalmente produciría más de la utrofina que ya estaba produciendo. El proceso se conoce como "regulación positiva", y esperaban que cubriera la distrofina faltante.
Los investigadores probaron una colección, llamada "biblioteca", de diferentes moléculas pequeñas en un ensayo celular de utrofina que desarrollaron. A través de esto, encontraron 27 "aciertos" prometedores. Después de clasificar su efectividad utilizando un algoritmo que desarrollaron llamado Hita Lead Prioritization Score H2LPS, se probaron extensamente 10 moléculas en líneas de células musculares, y la molécula de puntaje superior, tricostatina A TSA, se probó en un modelo de distrofia muscular de ratón, donde condujo a mejoras significativas en la estructura muscular yfunción.
Con las moléculas que identificaron, Khurana y su equipo creen que han encontrado formas potenciales de desarrollar terapias para tratar a los pacientes con DMD. Las pruebas aún se encuentran en las primeras etapas, pero Khurana está muy entusiasmada con las puertas que abrirá este descubrimiento.
"Nuestros próximos pasos aquí serán realizar más exámenes para identificar nuevos éxitos utilizando bibliotecas químicamente diversas", dijo Khurana. "Este es un enfoque completamente nuevo para aumentar la utrofina para esta afección, y estamos muy interesados en probarlo más.y eventualmente llevarlo a ensayos clínicos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :