Dos medicamentos para la leucemia recientemente aprobados podrían alistarse contra el cáncer de pulmón resistente al tratamiento, y se espera lanzar un ensayo clínico en Toronto y Zagreb, Croacia, más adelante este año para evaluar uno de ellos.
Investigadores dirigidos por Igor Stagljar, profesor de genética molecular y bioquímica en el Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular, realizaron los hallazgos utilizando un nuevo método basado en células vivas desarrollado por su equipo para identificar moléculas pequeñas que se dirigen a mutaciones específicas en el cáncercélulas.
"La resistencia a los medicamentos es un gran problema para los pacientes con cáncer de pulmón", dice Stagljar. "Nuestra nueva tecnología nos permite encontrar moléculas que podrían usarse contra los cánceres para los que no hay otras opciones de tratamiento disponibles".
Los investigadores identificaron gilteritinib y midostaurina, dos medicamentos ya aprobados para pacientes con una forma particular de leucemia, como tratamientos potenciales para pacientes con cáncer de pulmón con receptor de factor de crecimiento epidérmico triple mutante EGFR. Los tumores en estos pacientes son altamente resistentes a los disponibles.terapia.
El equipo de Toronto espera demostrar la eficacia de estos medicamentos en ensayos de pacientes, con el lanzamiento del ensayo de gilteritinib primero. Si se demuestra que es exitoso, gilteritinib podría convertirse en unos años en un nuevo tratamiento de atención estándar para un estimado de 60,000 pacientes con cáncer de pulmónen todo el mundo que tienen EGFR triple mutante.
"Ya tenemos una idea de las dosis de gilteritinib que son seguras para dar a los humanos", dice el Dr. Adrian Sacher, oncólogo del Centro de Cáncer Princess Margaret de Toronto, en la Red de Salud de la Universidad, que dirigirá el ensayo. "Solo necesitamospara demostrar eficacia y, con suerte, convertirlos en una opción de tratamiento novedosa para pacientes con cáncer de pulmón que hayan desarrollado resistencia a las terapias dirigidas actuales ".
El diario Biología química de la naturaleza publicó los hallazgos.
El cáncer de pulmón sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en Canadá y el mundo. El cáncer de pulmón de células no pequeñas es el tipo más común de la enfermedad con aproximadamente una quinta parte de los casos en América del Norte causados por mutaciones de EGFR.
EGFR es un receptor de la superficie celular que regula la proliferación celular y pertenece a una clase de proteínas conocidas como receptores de tirosina quinasas RTK. Las mutaciones oncogénicas hacen que el receptor sea hiperactivo, estimulando la división celular.
Hay docenas de medicamentos inhibidores de la quinasa aprobados que se dirigen a mutaciones específicas en el dominio catalítico del receptor, pero los tumores rápidamente adquieren nuevas mutaciones y se vuelven resistentes a los medicamentos. Un tercio de los pacientes con cáncer de pulmón que toman osimertinib, un medicamento de último recurso aprobado en 2017 contra el dobleEGFR mutante, desarrollará la mutación C797S resistente al tratamiento dentro de seis a nueve meses.
En un intento por mantenerse un paso por delante de la enfermedad, los científicos buscan identificar medicamentos que puedan atacar las mutaciones que surgen en respuesta al tratamiento. La mayoría de los métodos se basan en tubos de ensayo y se centran en encontrar nuevos inhibidores de quinasas. Sin embargo, prometedoreslos candidatos a fármacos a menudo no son adecuados como terapéuticos, ya sea porque no penetran en las células o porque sus efectos se ven alterados por otros factores celulares.
La herramienta desarrollada por el equipo de Stagljar supera estos obstáculos probando moléculas de fármacos potenciales directamente en células vivas. Llamado MaMTH-DS, por Mammalian Membrane Two-Hybrid Drug Screen, el método todo en uno permite la identificación de candidatos a fármacos en los que ambos ingresanlas células y se dirigen a los receptores en su entorno natural.
"La ventaja de nuestro método es que lo estamos haciendo en células vivas, donde tenemos todas las otras máquinas moleculares presentes que son importantes para la transducción de señales", dice Stagljar. "Además, los compuestos se pescan a dosis muy bajas,lo que nos permite probar tanto la permeabilidad como la toxicidad al mismo tiempo "
Además, MaMTH-DS permite la identificación de moléculas de fármacos que se dirigen no solo a la actividad de la quinasa del receptor, sino también a sus interacciones con otras proteínas celulares.
En un estudio de prueba de principio, el equipo buscó moléculas pequeñas que pueden apuntar a la mutación C797S que confiere resistencia en el EGFR triple mutante. Una pantalla de casi 3.000 moléculas reveló cuatro compuestos prometedores que no tuvieron efecto en el receptor normal, lo que significalas drogas tendrían menos probabilidades de dañar las células sanas.
Además de midostaurina y gilteritinib, el último de los cuales se probará en un ensayo piloto de aproximadamente 20 pacientes con cáncer de pulmón cuyos tumores albergan la mutación C797S, el estudio también reveló dos moléculas más prometedoras.
Una de estas moléculas, conocida como EMI1, actúa sobre el EGFR mutante de una manera completamente nueva, no inhibiendo su actividad de quinasa, sino dirigiendo la degradación del receptor con la ayuda de otras maquinarias moleculares. Los investigadores creen que EMI1 es másEl complejo mecanismo de acción hará que sea más difícil para los tumores desarrollar resistencia a él.
Stagljar está trabajando con Rima Al-awar, Jefe de Innovación Terapéutica y Descubrimiento de Drogas, y su equipo de química médica en el Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer OICR, para crear una versión mejorada de la molécula EMI1 antes de su capacidad para reducir tumorespuede evaluarse en modelos de cáncer animal y eventualmente pacientes.
"El enfoque de detección imparcial del grupo de Stagljar tiene el mérito de identificar inhibidores de moléculas pequeñas que podrían actuar a través de nuevos mecanismos de acción que de otro modo escaparían de la detección mediante estrategias convencionales de desarrollo de fármacos, como se muestra en este estudio de prueba de principio", dice MarinoZerial, Director Gerente del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética en Dresden, Alemania y uno de los colaboradores de Stagljar.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Toronto . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :