Utilizando un algoritmo de aprendizaje automático, los investigadores del MIT han identificado un nuevo compuesto antibiótico poderoso. En pruebas de laboratorio, el medicamento mató a muchas de las bacterias causantes de enfermedades más problemáticas del mundo, incluidas algunas cepas que son resistentes a todos los antibióticos conocidos. Tambiéninfecciones eliminadas en dos modelos diferentes de ratones.
El modelo de computadora, que puede detectar más de cien millones de compuestos químicos en cuestión de días, está diseñado para detectar posibles antibióticos que matan bacterias usando mecanismos diferentes a los de las drogas existentes.
"Queríamos desarrollar una plataforma que nos permitiera aprovechar el poder de la inteligencia artificial para marcar el comienzo de una nueva era de descubrimiento de fármacos antibióticos", dice James Collins, el Profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencia en el Instituto de Ingeniería Médica del MITy Ciencia IMES y Departamento de Ingeniería Biológica. "Nuestro enfoque reveló esta sorprendente molécula que posiblemente sea uno de los antibióticos más potentes que se ha descubierto".
En su nuevo estudio, los investigadores también identificaron varios otros candidatos a antibióticos prometedores, que planean probar más. Creen que el modelo también podría usarse para diseñar nuevos medicamentos, en base a lo que ha aprendido sobre las estructuras químicas que permiten a los medicamentosmatar bacterias
"El modelo de aprendizaje automático puede explorar, en silico, grandes espacios químicos que pueden ser prohibitivamente costosos para los enfoques experimentales tradicionales", dice Regina Barzilay, profesora de electrónica eléctrica y ciencias de la computación de Delta Electronics en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT CSAIL.
Barzilay y Collins, que son co-líderes de la facultad de la Clínica Abdul Latif Jameel para el Aprendizaje Automático en Salud del MIT, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Celda . El primer autor del artículo es Jonathan Stokes, un postdoc en el MIT y en el Broad Institute of MIT and Harvard.
Una nueva tubería
En las últimas décadas, se han desarrollado muy pocos antibióticos nuevos, y la mayoría de los antibióticos recientemente aprobados son variantes ligeramente diferentes de los medicamentos existentes. Los métodos actuales para la detección de nuevos antibióticos a menudo son prohibitivamente costosos, requieren una inversión de tiempo considerable y songeneralmente limitado a un espectro estrecho de diversidad química.
"Estamos enfrentando una creciente crisis en torno a la resistencia a los antibióticos, y esta situación está siendo generada por un número cada vez mayor de patógenos que se vuelven resistentes a los antibióticos existentes y una tubería anémica en las industrias biotecnológica y farmacéutica para nuevos antibióticos", dice Collins.
Para tratar de encontrar compuestos completamente novedosos, se asoció con Barzilay, el profesor Tommi Jaakkola y sus alumnos Kevin Yang, Kyle Swanson y Wengong Jin, quienes previamente han desarrollado modelos informáticos de aprendizaje automático que pueden ser entrenados para analizar el molecularestructuras de compuestos y correlacionarlos con rasgos particulares, como la capacidad de matar bacterias.
La idea de utilizar modelos informáticos predictivos para la detección "in silico" no es nueva, pero hasta ahora, estos modelos no eran lo suficientemente precisos para transformar el descubrimiento de fármacos. Anteriormente, las moléculas se representaban como vectores que reflejaban la presencia o ausencia de ciertos grupos químicosSin embargo, las nuevas redes neuronales pueden aprender estas representaciones automáticamente, mapeando moléculas en vectores continuos que posteriormente se utilizan para predecir sus propiedades.
En este caso, los investigadores diseñaron su modelo para buscar características químicas que hagan que las moléculas sean efectivas para matar E. coli. Para ello, entrenaron el modelo en aproximadamente 2,500 moléculas, incluyendo alrededor de 1,700 medicamentos aprobados por la FDA y un conjunto de800 productos naturales con diversas estructuras y una amplia gama de bioactividades.
Una vez que el modelo fue entrenado, los investigadores lo probaron en el Centro de Reutilización de Drogas del Broad Institute, una biblioteca de aproximadamente 6,000 compuestos. El modelo seleccionó una molécula que se predijo que tenía una fuerte actividad antibacteriana y tenía una estructura química diferente de cualquier existenteantibióticos: utilizando un modelo diferente de aprendizaje automático, los investigadores también demostraron que esta molécula probablemente tendría una baja toxicidad para las células humanas.
Esta molécula, que los investigadores decidieron llamar halicina, después del sistema ficticio de inteligencia artificial de "2001: Una odisea del espacio", ha sido investigada previamente como posible medicamento para la diabetes. Los investigadores la probaron contra docenas de cepas bacterianas aisladas de pacientes ycreció en platos de laboratorio y descubrió que era capaz de matar a muchos que son resistentes al tratamiento, incluidos Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii y Mycobacterium tuberculosis.-para tratar el patógeno pulmonar.
Para evaluar la efectividad de halicin en animales vivos, los investigadores lo usaron para tratar ratones infectados con A. baumannii, una bacteria que ha infectado a muchos soldados estadounidenses estacionados en Irak y Afganistán. La cepa de A. baumannii que usaron es resistente a todosantibióticos conocidos, pero la aplicación de una pomada que contiene halicina eliminó por completo las infecciones en 24 horas.
Los estudios preliminares sugieren que la halicina mata las bacterias al alterar su capacidad de mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario, entre otras funciones, para producir ATP moléculas que las células usan para almacenar energía, por lo que si el gradiente se rompeabajo, las células mueren. Según los investigadores, este tipo de mecanismo de muerte podría ser difícil para las bacterias para desarrollar resistencia.
"Cuando se trata de una molécula que probablemente se asocia con componentes de membrana, una célula no necesariamente puede adquirir una sola mutación o un par de mutaciones para cambiar la química de la membrana externa. Mutaciones como esa tienden a ser mucho máscomplejo de adquirir evolutivamente ", dice Stokes.
En este estudio, los investigadores encontraron que E. coli no desarrolló resistencia a la halicina durante un período de tratamiento de 30 días. Por el contrario, las bacterias comenzaron a desarrollar resistencia al antibiótico ciprofloxacino dentro de uno a tres días, y después de 30días, las bacterias eran aproximadamente 200 veces más resistentes a la ciprofloxacina que al principio del experimento.
Los investigadores planean realizar más estudios sobre la halicina, trabajando con una compañía farmacéutica u organización sin fines de lucro, con la esperanza de desarrollarla para su uso en humanos.
Moléculas optimizadas
Después de identificar la halicina, los investigadores también usaron su modelo para examinar más de 100 millones de moléculas seleccionadas de la base de datos ZINC15, una colección en línea de aproximadamente 1.500 millones de compuestos químicos. Esta pantalla, que tomó solo tres días, identificó 23 candidatos que estaban estructuralmentediferente de los antibióticos existentes y se predice que no es tóxico para las células humanas.
En pruebas de laboratorio contra cinco especies de bacterias, los investigadores encontraron que ocho de las moléculas mostraban actividad antibacteriana, y dos eran particularmente poderosas. Los investigadores ahora planean probar estas moléculas aún más, y también para examinar más de la base de datos ZINC15.
Los investigadores también planean usar su modelo para diseñar nuevos antibióticos y optimizar las moléculas existentes. Por ejemplo, podrían entrenar el modelo para agregar características que harían que un antibiótico en particular atacara solo ciertas bacterias, evitando que mate bacterias beneficiosas en untracto digestivo del paciente.
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