Más de la mitad de nuestros genomas están hechos de elementos repetitivos dentro del ADN. En casos raros, estas repeticiones pueden volverse inestables y aumentar de tamaño. Estas "expansiones" repetidas causan enfermedades neurodegenerativas como ELA y demencia, así como trastornos del aprendizaje y autismo enSíndrome X frágil.
La investigación hasta la fecha se ha centrado en cómo estas repeticiones expandidas causan enfermedades, pero se ha prestado poca atención a las repeticiones mismas y si podrían tener funciones normales en los genes.
Al centrarse en la biología de las células nerviosas sanas, un equipo de Michigan Medicine descubrió que las repeticiones en el gen que causa el Síndrome X Frágil normalmente regulan cómo y cuándo se producen las proteínas en las neuronas. Este proceso puede ser importante para el aprendizaje y la memoria en estos nervioscélulas y potencialmente en personas.
"Las repeticiones funcionan como un interruptor, ralentizando la producción de proteínas y luego volviendo a encender las cosas rápidamente", explica el investigador principal Peter Todd, MD, Ph.D., profesor asociado de neurología en Michigan Medicine.
Este estudio primero usó roedores y luego creó neuronas humanas a partir de células madre de pacientes. Los científicos descubrieron que la repetición y su traducción al comienzo del gen Fragile X ralentizan la producción de la proteína Fragile X, que es importante en el aprendizaje y la memoriaSin embargo, cuando se estimulan las neuronas, esta traducción repetida desaparece y los niveles de proteína X frágil aumentan en las sinapsis las conexiones entre las células nerviosas, lo que sugiere que la repetición y su traducción regulan esta producción local de proteínas.
Armado con este descubrimiento sobre cómo funciona la repetición normalmente, el equipo trabajó con Ionis Pharmaceuticals para desarrollar un oligonucleótido antisentido ASO, una cadena corta de ADN modificado que puede dirigirse específicamente a las transcripciones de un gen defectuoso para corregir una anomalía. Ionis'Los ASO están diseñados para unirse con precisión al ARN, deteniendo el proceso de creación de una proteína que causa enfermedades que podría bloquear la traducción de repeticiones expandidas de Frágil X que son tóxicas para las neuronas y causan enfermedades en los humanos.'
Este ASO ha producido dos resultados notables. Primero, disminuyó la toxicidad que estas repeticiones causaron en las neuronas humanas y de roedores. Segundo, este bloqueo de la traducción repetida desencadenó un gran aumento en la proteína X frágil, cuya pérdida causa el síndrome X frágil."Los resultados sugieren que hemos corregido simultáneamente dos de los grandes problemas que ocurren en los trastornos asociados con la X frágil", dice Todd.
Esta investigación ofrece una nueva vía hacia los tratamientos en esta clase de enfermedades neurológicas.
"Para desarrollar una nueva estrategia de tratamiento, realmente necesitábamos comprender la biología nativa de cómo funcionan estas repeticiones y por qué están allí en primer lugar", dice Todd. "El estudio se realizó en platos, y todavía haymucho antes de que pueda probarse en pacientes, pero avanzar en nuestra comprensión de la biología normal de las células nerviosas es un paso crucial para encontrar curas ".
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Materiales proporcionado por Medicina de Michigan - Universidad de Michigan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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