Todo lo que hace una célula, desde dividirse en dos hasta migrar a una parte diferente del cuerpo, está controlado por enzimas que modifican químicamente otras proteínas en la célula. Los investigadores de la Universidad de Princeton han ideado una nueva técnica matemática para describir el comportamiento de muchosenzimas celulares. El enfoque, que se publicará el 13 de febrero en la revista Biología actual , ayudará a los investigadores a determinar cómo las mutaciones genéticas cambian el comportamiento de estas enzimas para causar una variedad de enfermedades humanas, incluido el cáncer.
Las enzimas llamadas quinasas pueden agregar moléculas de fosfato a múltiples sitios en otras proteínas incluidas otras quinasas, alterando su actividad dentro de la célula. Estudiar estas "reacciones de fosforilación multisitio" es complicado porque los grupos fosfato se pueden agregar rápidamente y en diferentes órdenes,lo que puede afectar la forma en que las proteínas modificadas se comportan dentro de la célula. Esto hace que sea difícil entender exactamente qué sale mal cuando una quinasa está mutada.
Un equipo de investigadores de Princeton dirigido por Martin Wühr, profesor asistente de biología molecular, y Stanislav Shvartsman, profesor de ingeniería química y biológica en Princeton e investigador del Instituto Flatiron, desarrollaron un modelo matemático de cómo una quinasa llamada MEKagrega dos moléculas de fosfato a una quinasa llamada ERK. Esta doble fosforilación activa ERK para que pueda impulsar numerosos procesos celulares, incluyendo el crecimiento y la división celular. Las mutaciones en MEK y ERK pueden causar varias enfermedades, incluido el cáncer.
"Hay muchas mutaciones en MEK que afectan los niveles generales de ERK doblemente fosforilados", dijo Wühr. "Pero los efectos de estas mutaciones en el mecanismo de activación de ERK siguen siendo desconocidos".
El modelo de los investigadores reveló qué tan rápido se agrega cada grupo fosfato y con qué frecuencia ambos fosfatos son agregados por la misma enzima. La mayoría de las veces, una sola enzima MEK se une a ERK y agrega una molécula de fosfato antes de que se desprenda y permita un segundoMEK enzima para unir y agregar el segundo fosfato.
Luego, los investigadores utilizaron su modelo para analizar una versión mutante de MEK que se encuentra en los cánceres humanos. Esta MEK mutante fue dos veces más rápida al agregar el primer fosfato a ERK, y era mucho más probable que permaneciera adherida y agregara el segundo fosfatogrupo en sí. Juntos, esto mejora la activación de ERK y acelera el crecimiento de células cancerosas.
Luego, los investigadores analizaron otras dos mutaciones de MEK que causan una variedad de anormalidades del desarrollo, incluyendo defectos cardíacos congénitos y retraso en el crecimiento. Estas mutaciones no afectaron la capacidad de MEK de agregar moléculas de fosfato a ERK. En cambio, mejoran la activación de MEK por otroquinasa, llamada Raf, que agrega dos moléculas de fosfato en MEK.
"Nuestro análisis por lo tanto revela cuál de los múltiples pasos en esta cascada de fosforilación multisitio se ve afectada por cada mutación", dijo Shvartsman. "Esperamos que nuestros modelos matemáticos permitan una comprensión más profunda y cuantitativa de los sistemas de regulación celular, incluyendo susrespuestas a mutaciones de proteínas constituyentes "
Descubrir exactamente cómo las mutaciones alteran la función enzimática puede ayudar a los investigadores a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que restablezcan su función a la normalidad.
"Nuestro enfoque no se limita a las quinasas y es aplicable a una amplia clase de mecanismos bioquímicos donde una enzima modifica múltiples sitios en su sustrato", dijo Wühr.
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Materiales proporcionado por Universidad de Princeton . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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