Del mismo modo que las personas tienden a atascarse en su camino a medida que envejecen, también lo hacen las células. Las neuronas en el cerebro no un día deciden convertirse en células del corazón; las células de la piel reparan heridas con células de la piel en lugar de células renales.
Las células cancerosas, por otro lado, son como adolescentes perpetuos. Constantemente se prueban diferentes identidades y roles, que es en parte lo que los hace tan difíciles de controlar.
En una investigación publicada el 10 de febrero en medicina natural , un equipo de científicos del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering y Weill Cornell Medicine informa que este cambio de forma en el desarrollo es clave para la capacidad del cáncer de propagarse hacer metástasis e interactuar con las defensas inmunes del cuerpo.
"Hemos sabido por un tiempo que las células cancerosas tienden a volverse más primitivas en el desarrollo, o como células madre, a medida que crecen", dice Ashley Laughney, bióloga en cáncer y primera autora del estudio, quien realizó el trabajo comobecario postdoctoral en el Sloan Kettering Institute y ahora es profesor asistente de fisiología y biofísica en Weill Cornell Medicine. "Lo que pudimos hacer en este estudio fue identificar los tipos de células específicas que forman tumores primarios y compararlos con los que formanmetástasis a distancia "
Centrándose en el cáncer de pulmón, el equipo descubrió que los tipos de células en tumores primarios y metástasis caen a lo largo de un espectro de células que regeneran el tejido lesionado. Los tipos de células en cáncer que se han diseminado son aún más primitivos que los de un tumor primario.
Los hallazgos brindan una comprensión más profunda de la metástasis del cáncer, dice Joan Massagué, directora del Instituto Sloan Kettering y coautor correspondiente del artículo.
"Estos resultados centran nuestra atención en el papel clave de los tipos de células regenerativas en la recreación de tumores en nuevas ubicaciones", dice. "Cada vez más, entendemos que las células cancerosas cooptan las vías normales de desarrollo y curación de heridas para avanzar aún mássus propios fines "
Explica. Es una estrategia tortuosa, pero que abre vías para posibles tratamientos.
El estudio fue un esfuerzo de colaboración y se benefició de la experiencia de Dana Pe'er, presidenta del Programa de Biología Computacional y de Sistemas de SKI, el otro coautor corresponsal del artículo y el científico y científico de MSK Charles Rudin.
Un espectro de estados primitivos
En enero de 2020, el laboratorio de Massagué demostró que los marcadores de cicatrización de heridas pueden usarse para seguir las células cancerosas a medida que se desprenden de un tumor primario y se extienden a otra ubicación. El laboratorio también descubrió que las células tumorales aisladas pueden pasar desapercibidas en elcuerpo tomando ciertas propiedades de las células madre.
En este nuevo estudio, el equipo utilizó muestras de tejido humano y modelos de ratones para caracterizar las identidades y el comportamiento de las células tumorales en cada paso del viaje, desde el tumor primario hasta la ruptura de células tumorales individuales hasta metástasis completasDescubrieron una variedad de tipos de células a lo largo de este camino que reflejaban a los involucrados en el desarrollo pulmonar.
Los científicos identificaron estos tipos de células combinando dos técnicas. La primera se llama secuenciación de ARN de una sola célula scRNA-seq. Permite a los investigadores medir qué genes se activan en miles de células individuales al mismo tiempo.realizaron scRNA-seq en más de 40,000 células individuales de 17 muestras obtenidas de personas con cáncer de pulmón que estaban siendo tratadas en MSK. Luego utilizaron métodos computacionales avanzados para interpretar esta cantidad de datos que gira la cabeza. La Dra. Pe'er aportó la experiencia computacional de su equipoal desafío
El resultado fue un mapa de la gama completa de tipos de células presentes en tejidos normales, cánceres de pulmón primarios y metástasis de cáncer de pulmón. De este análisis quedó claro que el patrón de tipos de células en tumores primarios era reconociblemente diferente al de las célulastipos en tumores metastásicos.
Dentro de los tumores primarios de pulmón, encontraron tipos de células involucradas en la reparación del pulmón después de una lesión, del tipo que ocurre, por ejemplo, cada vez que una persona inhala hollín o tabaco. Sin embargo, estas células tumorales eran propensas a la confusión de identidad.marcadores de varias identidades a la vez.
Dentro de los tumores metastásicos de pulmón, la mayoría de las células habían viajado aún más atrás en el tiempo para parecerse a las células madre que dan origen a los pulmones durante el desarrollo embrionario. El equipo cree que este bajo grado de diferenciación ayuda a las células metastásicas a reiniciar el crecimiento en unnueva ubicacion.
"Observamos que la célula metastásica cooptaba los primeros programas embrionarios e imitaba la formación de órganos", dice el Dr. Pe'er. "Por lo tanto, la metástasis puede verse como un órgano disfuncional que crece en el lugar equivocado".
Explica que la capacidad de las células cancerosas para acceder a dichos programas, que están bloqueados a las células adultas, es la plasticidad. "Estamos comenzando a comprender que la plasticidad es un sello distintivo clave del cáncer", dice.
Out-SOX'ing el sistema inmune
Dos claves clave del desarrollo están involucradas en la generación de todos los tipos de células que forman el pulmón: las proteínas SOX2 y SOX9. A través del análisis scRNA-seq, los investigadores descubrieron que las células tumorales que intentan reiniciar el crecimiento en un sitio distante se activanSOX2. Esto programa las células para que se comporten como células madre embrionarias. Las células tumorales se sesgan para generar el tipo de células que forman tejido pulmonar durante el desarrollo embrionario. Las metástasis completas, en cambio, están compuestas principalmente de células que producenSOX9. Están más comprometidos con la regeneración de tipos de células pulmonares especializadas.
Para explorar cómo responde el sistema inmunitario a estos dos tipos de células primitivas, los científicos utilizaron un modelo de ratón previamente desarrollado de cáncer de pulmón propenso a metástasis. Resulta que el estado de diferenciación de las células tumorales es la diferencia entre la vida y la muertepara estas células. Las células iniciadoras de metástasis más parecidas a las células madre que activan SOX2 se comportan de una manera que las hace más visibles a las células inmunes llamadas células asesinas naturales NK. Las células NK detectan fácilmente estas células activadas por SOX2 comointentan dividirlos y destruirlos. Las células que activan SOX9, por el contrario, no son detectadas por las células NK. Por esa razón, la mayor parte de las metástasis tienen pocas células SOX2 mientras se enriquecen en células SOX9.
"Las células SOX2 deben volverse SOX9 rápidamente o morirán a manos de las células NK", explica el Dr. Massagué.
"Es la plasticidad de la célula cancerosa lo que le permite hacer un cambio para sobrevivir", agrega el Dr. Pe'er.
Los investigadores argumentan que estos hallazgos deberían alentar a los biólogos del cáncer a pensar de manera diferente sobre la mejor forma de tratar el cáncer metastásico. Por ejemplo, un tratamiento que mata las células que forman la mayor parte de un tumor metastásico podría no detener las células que dan lugar a metástasis enEl primer lugar.
"En muchos sentidos, es a estas células iniciadoras de metástasis a las que nos gustaría poder dirigirnos específicamente", dice el Dr. Laughney, quien también es profesor asistente de genómica del cáncer computacional en biomedicina computacional en el HR Al Príncipe Alwaleed BinInstituto Talal Bin Abdulaziz Alsaud de Biomedicina Computacional en Weill Cornell Medicine. "Pero deshacerse de estas células letales y solitarias que inician metástasis probablemente requerirá estrategias diferentes a las que usan los médicos para tratar un tumor primario o incluso una metástasis en toda regla".
El equipo ahora está trabajando para desarrollar tales terapias.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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