Alguna vez un chivo expiatorio vago para una variedad de enfermedades, la evidencia creciente sugiere que una condición conocida como "intestino permeable", en la que los microbios y otras moléculas se filtran fuera de los intestinos, puede ser más común y más dañina de lo que se pensaba anteriormente..
El intestino permeable lo experimentan con mayor frecuencia las personas mayores, los pacientes con cáncer u otras dolencias crónicas y las personas con estilos de vida especialmente estresantes. Los factores estresantes rompen las uniones en forma de cremallera entre las células que forman el revestimiento intestinal. Los microbios y las moléculas que posteriormente se filtrana través de estas brechas celulares puede desencadenar una respuesta inmune, contribuyendo a una variedad de enfermedades impulsadas por la inflamación crónica, como enfermedad inflamatoria intestinal, demencia, aterosclerosis, fibrosis hepática, cánceres, diabetes y artritis.
Sin embargo, los médicos no tienen una buena forma de saber quién tiene intestino permeable y quién no, y no existen tratamientos para solucionarlo.
Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego ahora pueden simular las condiciones del intestino permeable por primera vez, utilizando modelos 3D de intestinos humanos generados a partir de células de pacientes. Estos pequeños organoides, o "mini-intestinos", han revelado nuevos biomarcadoresque ayudan a definir cómo se ve un intestino permeable: señales moleculares que algún día podrían ayudar a los médicos a diagnosticar mejor la afección, realizar un seguimiento de su progresión y evaluar el éxito o el fracaso de los tratamientos. El equipo también utilizó el modelo para explorar una vía potencial para ajustaragallas con un medicamento común disponible.
El estudio, publicado el 10 de febrero de 2020 en Alianza de Ciencias de la Vida , fue dirigido por el primer autor Pradipta Ghosh, MD, profesor de medicina celular y molecular en la Escuela de Medicina de UC San Diego y el Centro de Cáncer Moores, y el autor principal Soumita Das, PhD, profesor asociado de patología en la Escuela de Medicina de UC San Diego.
Ghosh y sus colegas habían identificado previamente un mecanismo molecular especializado que ayuda a tensar las uniones que recubren el intestino, un mecanismo al que denominaron la vía de señalización de polaridad-estrés. Descubrieron que las uniones se deshacen cuando la vía está bajo estrés. También encontraron indicios de quela metformina, un fármaco para la diabetes, podría ayudar a activar la vía, endureciendo las uniones. Pero estos descubrimientos fundamentales se hicieron en líneas celulares cultivadas en placas de Petri, sin relevancia en humanos, al menos no todavía.
Entonces Ghosh, Das y su equipo recurrieron a la mejor alternativa para un sujeto de prueba humano: organoides intestinales en 3D derivados de los intestinos de los pacientes. El revestimiento del intestino no es liso, sino más parecido a un terreno accidentado, con muchos picos y valles. En el fondo de cada valle, conocido como cripta, viven pequeños reservorios de células madre. Para producir organoides intestinales, los investigadores recolectaron una pequeña cantidad de estas células madre de biopsias de pacientes y las cultivaron en el laboratorio. Como lo hacen en unintestino de la persona, las células madre se diferenciaron o especializaron en los cuatro tipos de células diferentes que componen el revestimiento intestinal. Pero en el laboratorio, fuera del cuerpo, se enrollaron en una bola y formaron criptas. En otras palabras, "minitripas."
Para simular las condiciones del intestino permeable, los investigadores abrieron las bolas de mini intestino para exponer la superficie del revestimiento intestinal. Luego rociaron varios tipos de bacterias, lo que estresó las uniones del revestimiento intestinal y provocó que se desmoronaran.
Con este nuevo modelo, Ghosh, Das y su equipo confirmaron que las uniones entre las células están controladas por la vía de señalización de polaridad de estrés previamente identificada. Descubrieron que la vía que mantiene intacto el revestimiento intestinal comienza a romperse con el envejecimiento y como tumores colorrectalesTambién midieron un aumento en los marcadores de inflamación a medida que la barrera intestinal comenzaba a fallar.
Pero esta vía de señalización de estrés-polaridad se puede restaurar, encontró el equipo. El medicamento para la diabetes metformina activa la AMPK, una enzima que juega un papel clave en la vía de señalización de estrés-polaridad. Los investigadores demostraron que la metformina fortalece las uniones deestresado por bacterias, envejecimiento o formación de tumores. Una medida de la fuerza de la vía de señalización de polaridad del estrés son los niveles de una molécula llamada ocludina. En los experimentos de Ghosh y Das, la metformina aumentó los niveles de ocludina hasta en seis-veces en comparación con las células no tratadas.
Dado que cada uno se deriva de una persona diferente, las mini-tripas varían en términos de su genética y epigenética subyacentes. Eso es una fortaleza, dijo Ghosh, pero también una limitación.
"Se realizan muchas investigaciones en ratones que son consanguíneos para que sean genéticamente idénticos, todos en la misma jaula, con la misma dieta, para eliminar estas variables de los estudios", dijo. "Pero los ratones de laboratorio sonmucho más estandarizado que el mismo ser humano día a día, o los pacientes que vemos en las clínicas. Aquí, nuestro modelo es una mejor representación de la humanidad. Por otro lado, también significa que cada organoide es su propio experimento único. Tenemosprobar muchos organoides para poder hacer cualquier afirmación, lo que hicimos en nuestro estudio ".
A continuación, los investigadores quieren examinar más de cerca las enfermedades provocadas por el intestino permeable. También planean probar varias formas de estrechar las uniones en el contexto del envejecimiento, la enfermedad inflamatoria intestinal, el cáncer y otras afecciones para ver si pueden reducir o preveniriniciación y progresión de estas enfermedades.
"Creo que sería difícil encontrar una enfermedad en la que la inflamación sistémica no sea un factor determinante", dijo Das. "Por eso, aunque hay tantas cosas que todavía no sabemos, estamos emocionadossobre el amplio potencial que abre este modelo y estos hallazgos para el desarrollo de terapias personalizadas para el intestino permeable que se dirijan a la AMPK y la vía de señalización de polaridad de estrés ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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