Hasta el 12 por ciento de los adultos en los Estados Unidos viven con esteatohepatitis no alcohólica NASH, una condición agresiva que puede conducir a cirrosis o cáncer de hígado. Después de identificar una vía molecular que permite que NASH progrese a la muerte de las células hepáticas, Universidadinvestigadores de la Facultad de Medicina de California San Diego pudieron detener el daño hepático adicional en modelos de ratones con NASH.
"Sabemos que el hígado graso causa inflamación y cicatrices en el órgano y que progresa a cirrosis, cáncer de hígado e insuficiencia hepática", dijo el autor principal Alan Saltiel, PhD, director del Instituto de Diabetes y Salud Metabólica de la UC San Diego."Lo que nunca ha sido claro es el desencadenante que permite la transición de la inflamación crónica a la muerte celular. Ahora vemos que hay una progresión lineal a la insuficiencia hepática y encontramos una manera de detenerla en ratones".
El cambio, informan los investigadores en la edición en línea del 7 de febrero de 2020 de ciencia , proviene de la supresión de la enzima AMPK, uno de los reguladores maestros del gasto de energía, y del aumento de la actividad de la caspasa-6, una enzima involucrada en la apoptosis o muerte celular programada.
Cuando la actividad de AMPK es baja, la capacidad de una célula para quemar calorías disminuye, lo que resulta en el almacenamiento de grasas. El equipo alimentó a los ratones con una dieta alta en grasas y apagó AMPK, esperando que su condición de hígado graso empeorara, pero no fue así., progresión a NASH e insuficiencia hepática.
"Nos sorprendió ver que manipular AMPK no regulaba drásticamente el metabolismo como supusimos que lo haría, sino que parecía estar regulando algo en la transición del hígado graso a NASH y de NASH a la muerte de células hepatocelulares", dijo Saltiel ".En este caso, AMPK actuó como un sensor, manteniendo la muerte celular bajo control. Cuando se perdió la actividad de AMPK, la muerte celular continuó sin control. Resulta que AMPK bloquea la actividad de la caspasa-6, por lo que cuando la actividad de AMPK cae, se libera la caspasa-6, que actúa como una señal de muerte para las células del hígado ".
Armado con esta nueva comprensión de los roles de AMPK y caspasa-6, el equipo aplicó un activador AMPK, disminuyendo la actividad de caspasa-6. Si bien esta acción no detuvo el hígado graso, sí detuvo la progresión del hígado graso a NASH y posteriormuerte de células hepáticas. El mismo resultado ocurrió cuando el equipo usó un inhibidor de caspasa-6.
"Caspase-6 se elevó tanto en modelos de ratones como en muestras de pacientes humanos con NASH", dijo Saltiel. "Nuestro estudio identifica dos posibles objetivos para frenar el daño hepático adicional. Tanto los activadores de AMPK como los inhibidores de caspase-6evitó la vía molecular que conduce a la muerte celular sostenida del hígado ".
El equipo ahora está desarrollando inhibidores de caspasa-6 para pruebas adicionales.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Yadira Galindo. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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