Al igual que las boyas flotando en el océano, muchos receptores flotan en la superficie de la membrana de una célula con una parte pegada sobre el agua y otra bajo el agua, dentro del citoplasma de la célula. Pero para que las células funcionen, estos receptores deben estar acoplados a regiones específicas deLa mayoría de las investigaciones se han centrado en las porciones 'submarinas'. Ahí es donde las máquinas moleculares de la célula pululan e interactúan con las colas submarinas de un receptor, con esas interacciones que luego alimentan señales que se sumergen profundamente en el núcleo, cambiando el curso de la célula.
Un nuevo trabajo de un equipo de investigadores de la Universidad Thomas Jefferson revela una nueva actividad sobre la superficie, en los receptores de células cerebrales que rigen el aprendizaje y el dolor crónico. En el estudio, los autores muestran que la porción de proteínas "sobre el agua" puede ayudar a atracarlas proteínas en las sinapsis, donde las neuronas median el flujo de información en todo el cerebro. Este descubrimiento abre la posibilidad de utilizar este sitio de acoplamiento como un objetivo para desarrollar tratamientos para el dolor crónico y otras enfermedades de manera más efectiva. El estudio fue publicado el 29 de enero en Comunicaciones de la naturaleza.
"Los espacios extracelulares, las partes 'por encima del agua', se han pasado por alto en gran medida", dice el autor principal Matthew Dalva, PhD, profesor y vicepresidente del Departamento de Neurociencia y director del Centro de Biología Sináptica Jefferson en elInstituto Vickie & Jack para Neurociencia - Jefferson Health. El Dr. Dalva y su equipo observaron el receptor NMDAR en las células cerebrales y señalaron el lugar donde este receptor interactúa con un vecino para iniciar la señalización ". Al intentar desarrollar una nueva terapia, encontrarla diana es la mitad del problema ", dice el Dr. Dalva.
Encontrar una interacción clave que se encuentre por encima de la superficie de la célula, podría hacerla más accesible para la terapéutica. "Los tipos de interacciones de los receptores de los que estamos hablando son diferentes de cuando un receptor se une a su ligando fuera de la célula, lo cual está biendocumentado ", dice el Dr. Dalva." Aquí estamos describiendo los tipos de intercambios bioquímicos fosforilación de quinasas alimentados por ATP flotante que pensamos, hasta hace poco, que eran exclusivos del interior de las células ".
Los investigadores se centraron en la proteína sináptica llamada receptores de glutamato de tipo NMDA NMDAR, que ayudan a regular la fuerza de las conexiones sinápticas entre las neuronas. Es importante que la sinapsis se conecte con fuerza, pero no con demasiada fuerza, para evitar la creación excesivaconexión excitable
Un mecanismo clave que controla la fuerza sináptica es el aumento de la función NMDAR debido a la interacción molecular directa con otra proteína sináptica llamada receptor de tirosina quinasa EphB. El Dr. Dalva y sus colegas habían demostrado previamente que la fosforilación de EphB en el "exterior" o extracelularparte de la molécula puede conducir a una interacción directa con los NMDAR. Y ese intercambio químico hace que los receptores se agrupen e impulsen la plasticidad neuronal y el dolor crónico PlosBiology 2017. Su nuevo trabajo identifica una región específica del NMDAR o bullseye, necesaria para estosproteínas para interactuar
Esta diana específica podría tener importantes implicaciones médicas, ya que la interrupción de la interacción EphB-NMDAR se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer y el dolor crónico puede deberse a demasiada interacción. Como organizador trans-sináptico y proteína de unión a NMDAR,el receptor EphB es un regulador clave de estos eventos.
Sin embargo, a pesar del descubrimiento de esta interacción hace más de una década, el lugar exacto donde NMDAR interactúa con EphB ha sido un misterio. Aquí, los investigadores demuestran que se requieren aminoácidos específicos en la región bisagra de NDMAR para interactuar con EphB2.Es importante destacar que los aminoácidos en la región de la bisagra son necesarios para la movilidad y estabilización de NDMAR en la sinapsis
"Cada vez hay más pruebas de que las interacciones extracelulares pueden desempeñar funciones reguladoras clave en enfermedades que van desde el dolor hasta el cáncer e incluso la malaria", dice el Dr. Dalva. "A medida que comencemos a definir cómo son estos intercambios, podremosestudiarlos, comprender su contribución a la enfermedad y potencialmente usarlos para encontrar mejores intervenciones médicas "
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Materiales proporcionado por Universidad Thomas Jefferson . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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