Los científicos del Baylor College of Medicine han encontrado nuevas pruebas de que el glioma, una forma letal de cáncer cerebral, altera la actividad de las neuronas vecinas, acelerando un círculo vicioso que impulsa la epilepsia asociada al tumor y la progresión del tumor.
Sus hallazgos, publicados en Naturaleza mostró que varias variantes del gen PIK3CA impulsan la progresión tumoral y que dos variantes en particular alteran la expresión de genes involucrados en las sinapsis, uniones a través de las cuales se comunican las neuronas.
"Utilizando una nueva estrategia de genómica funcional, nuestra investigación revela una interacción dinámica entre las células de glioma y las neuronas adyacentes", dijo el autor correspondiente, el Dr. Benjamin Deneen, profesor de neurocirugía y en el Centro de Medicina de Células Madre y Regenerativa ". En este sentido, los tumores de glioma exhiben un comportamiento maquiavélico: las células de glioma remodelan el microambiente neuronal hacia la hiperactividad, que a su vez retroalimenta el tumor y promueve su propio crecimiento ".
identificación de variantes genéticas que impulsan el glioma
El objetivo original de este estudio era desarrollar un sistema experimental que permitiera a los investigadores identificar nuevos genes de cáncer en modelos de ratones con tumores cerebrales. Para lograr este objetivo, se inició una colaboración entre el laboratorio de Deneen y el coautor de Baylor, el Dr. KennethL Scott. Juntos, diseñaron genéticamente su modelo de glioma de ratón en una nueva plataforma de detección de alto rendimiento para identificar estas variantes de PIK3CA.
Utilizando su nueva plataforma de detección, los investigadores descubrieron varias variantes de PIK3CA que impulsan el desarrollo del glioma. Dos de las variantes de PIK3CA, llamadas C420R y H1047R, se destacaron porque eran los impulsores más fuertes del desarrollo de tumores. Curiosamente, algunos de los genes específicamenteexpresados en los gliomas C420R y H1047R están involucrados en la formación de sinapsis, lo que sugiere que los tumores pueden afectar el equilibrio sináptico de las neuronas vecinas.
"Estas variantes genéticas producen proteínas que difieren en un solo aminoácido, los componentes básicos de las proteínas, aunque algunas de las variantes generan tumores con perfiles moleculares que son bastante diferentes de los demás. Esto fue una gran sorpresa y nos diceque las variantes PIK3CA aparentemente similares promueven la formación de glioma a través de mecanismos muy diferentes ", dijo Deneen, quien también es miembro del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan y ocupa la Cátedra Marianne y Russell Blattner en Baylor.
Glioma establece condiciones que favorecen su propia progresión
Para investigar estos diferentes mecanismos, Deneen y sus colegas se centraron en las firmas de genes sinápticos, planteando la hipótesis de que estas alteraciones en la expresión de genes sinápticos podrían provocar convulsiones, hiperexcitabilidad de la red y cambios sinápticos directos en su modelo de glioma en ratones. Para realizar estos estudios, Deneense asoció con el coautor, el Dr. Jeffrey L Noebels, profesor de neurología, neurociencia y genética molecular y humana, y con la Cátedra Cullen Trust for Health Care en Neurogenética de Baylor.
"Está bien establecido que el desequilibrio sináptico puede dar lugar a cambios extensos en la conectividad y excitabilidad de la red neuronal, que en algunos casos culmina en la actividad convulsiva", dijo Deneen. "Las convulsiones son típicas en el glioma, pero los mecanismos genéticos y celulares subyacentes sonno se entiende bien. Tomamos este hallazgo como una oportunidad para explorar si las diferentes variantes de PIK3CA pueden inducir epilepsia en el glioma y también para comprender más acerca de los mecanismos por los cuales los tumores promueven la hiperexcitabilidad neuronal ".
Sus estudios mostraron que, de hecho, los gliomas impulsados por las variantes C420R y H1047R promueven el inicio temprano de la hiperexcitabilidad en las neuronas que rodean el tumor y remodelan las redes sinápticas al inducir la formación de sinapsis. Los ratones que portaban estos tumores tenían convulsiones que aparecieron mucho antes que en los ratones que portabantumores impulsados por otras variantes de PIK3CA.
Al profundizar en los mecanismos que median el efecto de los gliomas C420R y H1047R en su microambiente, los investigadores descubrieron que estos gliomas secretaban selectivamente varias moléculas de la familia del glipicano GPC y que GPC3 impulsaba la hiperexcitabilidad y la remodelación sináptica. Además, encontraronque GPC3 en sí mismo puede impulsar la formación de glioma.
Estos hallazgos proporcionan la primera evidencia de un mecanismo derivado del glioma que manipula el microambiente neuronal durante la progresión del tumor.
"Hemos descubierto un mecanismo central por el cual las células de glioma alteran las neuronas para establecer condiciones ambientales en el cerebro que apoyan el crecimiento. Terapéuticamente, estamos examinando activamente cómo se puede utilizar la comunicación de cortocircuito entre glioma y neurona para tratar a pacientes con estos maliciosostumores cerebrales ", dijo Deneen.
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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