En un estudio realizado por el Instituto Wistar y sus colaboradores, una variante rara y específica de África del gen TP53 llamada P47S causa la acumulación de hierro en los macrófagos y otros tipos de células y se asocia con una peor respuesta a las infecciones bacterianas, junto con marcadores de sobrecarga de hierroen afroamericanos. La acumulación de hierro en macrófagos interrumpe su función, lo que resulta en infecciones bacterianas más graves. El estudio, publicado en línea en Comunicaciones de la naturaleza también mostró que los macrófagos P47S exhiben una respuesta mejorada a la toxina de la malaria. Este efecto puede conferir protección contra la inflamación generalizada asociada con signos de patología aguda de la malaria.
El gen TP53 posee numerosas variantes genéticas, algunas de las cuales son comunes en la población. Los científicos de Wistar han demostrado previamente que la variante del gen P47S, que existe en poblaciones de ascendencia africana, está asociada con un mayor riesgo de cáncer en los afroamericanos debido a defectosen una modalidad de muerte celular mediada por hierro llamada ferroptosis. Ahora han descubierto otro efecto notable del metabolismo de hierro alterado en las células que portan la variante P47S.
"Descubrimos que los macrófagos de los ratones que portaban la variante P47S acumulan hierro y esto perjudica su capacidad de generar una respuesta inflamatoria contra las infecciones bacterianas, haciéndolos más susceptibles a estas enfermedades", dijo Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., asistenteprofesor del Centro de Vacunas e Inmunoterapia y autor correspondiente del estudio. "La otra cara de la disminución de la inflamación es que estos ratones tienen una respuesta más favorable a la toxina de la malaria hemozoína, que es responsable de la mayoría de los síntomas letales en la fase aguda de la enfermedad"
Junto con Maureen E. Murphy, Ph.D. de Wistar, Profesor Ira Brind y líder del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular de Wistar, y un coautor principal del estudio, Dotiwala y su equipo encontraron la frecuencia del P47SSegún el estudio HEIRS Hemocromatosis y detección de sobrecarga de hierro, la variante será significativamente mayor en los afroamericanos. Al estudiar un modelo de ratón que portaba la variante P47S humana de TP53, generada por el laboratorio Murphy, los investigadores observaron una mayor acumulación de hierro en los macrófagos.
Los macrófagos de ratones P47S con mayor contenido de hierro fueron menos efectivos para controlar el crecimiento de diferentes especies bacterianas in vitro, lo que reflejó una progresión más rápida de la enfermedad y un peor resultado.
Para diseccionar los mecanismos de mayor susceptibilidad de los ratones P47S a las bacterias, Dotiwala y sus colegas utilizaron proteómica para revelar cambios en los niveles de proteínas en los macrófagos. Este enfoque mostró la modulación de varias proteínas involucradas en la respuesta inmune, particularmente en las rutas metabólicas que son esenciales paramacrófagos para matar bacterias, como la vía de la arginina y en la ferroptosis. Estos cambios redujeron la capacidad de los macrófagos P47S para matar bacterias y fueron revertidos al atacar tres vías afectadas diferentes, destacando así el potencial terapéutico futuro.
Dada la prevalencia de la variante del gen P47S en regiones endémicas de malaria del África subsahariana, el equipo preguntó si esta variante podría conferir una ventaja de supervivencia a la infección por malaria. Los ratones P47S inyectados con la hemozoína de la toxina de la malaria mostraron una respuesta inflamatoria más débil queratones que portan la variante común del gen p53. Esto puede limitar la gravedad de la enfermedad, que es una consecuencia de la respuesta inflamatoria generalizada masiva desencadenada por la toxina y mediada principalmente por los macrófagos.
"Si bien se requieren más estudios en humanos, creemos que el conocimiento mecanicista obtenido al estudiar la variante P47S proporciona un trampolín en el campo de la medicina personalizada para ayudar a abordar las disparidades derivadas de tales polimorfismos", dijo Donna George, Ph.D.,profesor asociado de genética en la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania y coautor principal del estudio.
Este estudio también puede ayudar a comprender la conexión entre la variante del gen TP53 y los trastornos de sobrecarga de hierro, así como la mayor incidencia de ciertas infecciones bacterianas y cánceres que se encuentran en los afroamericanos.
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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